Терапия на заболявания на дихателните пътища при JEB

Срок 2026 г

Ръководител на изследването:

Д-р Хайндс е биолог по епителни клетки, специализиран в биология на стволови клетки и in vitro и in vivo модели на епитела на дихателните пътища.

Съкандидат:

Г-н Бътлър е консултант хирург по уши, нос и гърло в болница Great Ormond Street. Г-н Бътлър е завършил докторска степен по тъканно инженерство на дихателните пътища и лекува пациенти с прояви на булозна епидермолиза в дихателните пътища в рамките на своята клинична практика.

В сътрудничество с:

Д-р Габриела Петроф, проф. Анна Мартинез, проф. Джон Макграт, проф. Сам Джейнс, проф. Клеър Бут.

„Предложената от нас терапия е изключително иновативна и потенциално лечебна в дихателните пътища.“

– Д-р Робърт Хайндс

Заглавие: Към клетъчна и генна терапия за болест на дихателните пътища, свързана с булозна епидермолиза

Има малко изследвания на симптомите на дихателните пътища при ЕБ, което ограничава наличните терапевтични възможности за деца, които развиват заболяване на дихателните пътища. Нашите изследвания в болница Great Ormond Street установиха, че вариантите в конкретен ген – LAMA3 – обикновено се свързват с EB заболяване на дихателните пътища. Ние се стремим да разработим нова терапия чрез отглеждане на клетки на дихателните пътища в лабораторията и добавяне на функционално копие на гена LAMA3 чрез инфектирането им с (инактивиран) вирус. Когато вирусът се интегрира в клетките на дихателните пътища, той им позволява да направят протеина LAMA3 и възстановява тяхната функция. В крайна сметка нашият план е да трансплантираме тези модифицирани клетки обратно в дихателните пътища на отделните пациенти и първоначалните ни данни предоставиха доказателство за принципа, че този подход работи в лабораторията. За да придвижим нашия подход към клинично приложение, този проект ще разработи вирус, подходящ за клинична употреба, отговарящ на ключови критерии за безопасност и ефикасност. Първо, ние ще оптимизираме нашия вирус, за да произведе „нормално“ количество протеин LAMA3 и ще ограничим експресията на LAMA3 до клетъчните типове, които нормално биха произвеждали LAMA3 в не-EB дихателните пътища, тъй като ефектите от свръх- или неправилната експресия на LAMA3 са не е известно. Второ, ще проверим дали този оптимизиран подход е безопасен, като изследваме клетъчната адхезия, способността да се превръщат в други видове клетки и къде вирусът се интегрира в генома. И накрая, ще използваме модел на EB, за да изследваме дали LAMA3-коригираните клетки могат да изпреварят некоригираните клетки, тъй като това ще информира бъдещите хирургични подходи при пациентите.

Основната полза от предложената работа ще бъде за пациенти със симптоми на дихателните пътища при ЕБ. Често пациентите с варианти на LAMA3 имат по-малко тежки кожни симптоми, отколкото, например, тези с по-често срещаните варианти на LAMB3, така че затрудненията в дихателните пътища представляват тяхната основна клинична грижа. При тези пациенти прогресивното заболяване на дихателните пътища и в крайна сметка обструкцията на дихателните пътища могат да станат нелечими. Предложената от нас терапия е изключително иновативна и потенциално лечебна (в рамките на дихателните пътища) за тази малка, но клинично предизвикателна група пациенти. Вирусът, който ще разработим в рамките на този проект, не е „специфичен за дихателните пътища“ и може по-късно да се използва за лечение на други органи, засегнати от JEB, управляван от LAMA3, например кожата, хранопроводът и очите могат допълнително да бъдат засегнати в тази група пациенти. Освен това знанията, които ще придобием по отношение на клетъчната трансплантация, ще бъдат много информативни за всички клетъчни терапии при ЕБ (и всички клетъчни терапии на дихателните пътища, например при други заболявания като кистозна фиброза); ако малък брой LAMA3-коригирани клетки могат да изпреварят клетките в дихателните пътища, тогава може да не е необходима обширна операция на дихателните пътища.

Срок 2026 г