Укрепване на кожните клетки EBS с ганетеспиб

Срок 2027 г.

Ръководител на изследването:

Д-р Катрин Рийтшер

„Нашите данни категорично показват, че Ganetespib представлява нов и многообещаващ кандидат за борба с клиничните прояви на EBS.“

– Д-р Катрин Рийтшер

Заглавие на гранта: Пренасочване на Ganetespib за терапия на EBS

Епидермолиза булоза симплекс (EBS) е най-често срещаният тип EB и се причинява предимно от варианти в гените KRT5 и KRT14, кодиращи кератин 5 (K5) и кератин 14 (K14). Нормалните K5/K14 образуват удължени влакна в кожните клетки (кератиноцити) и играят важна роля за поддържане на клетъчната жизнеспособност и стабилността на кожата, като осигуряват механична защита. Мутациите, причиняващи EBS, водят до струпване на кератинови влакна в цитоплазмата с последващо разкъсване на клетките и заместване на мъртвите клетки с течност (т.е. мехури). Досега няма лечение за EBS. Въпреки че напоследък е постигнат напредък в терапиите, които подобряват качеството на живот на пациентите, остава голяма нужда от нови и ефикасни лекарства за лечение на EBS. Вече идентифицирахме лекарство, което е насочено към струпването на кератин, което е основната причина за EBS. Това лекарство се нарича Ganetespib (STA-9090). В нашия модел на клетъчна култура на кожата на EBS, Ganetespib изключително ефективно насърчава реформирането на непокътната кератинова мрежа от струпвания и значително подобрява целостта на епителните EBS клетки. Нашите данни категорично показват, че Ганетеспиб представлява нов и многообещаващ кандидат за борба с клиничните прояви на EBS. Нашият проект има за цел: (1) да тества неговата пригодност за допълнителни K5 и K14 мутации, (2) да характеризира Ганетеспиб при условия на механичен (чрез разтягане на кожните клетки) и топлинен стрес и (3) да анализира неговата ефикасност в човешки кожни експлантати. Като дългосрочна цел ще превърнем резултатите в клинично проучване, насочено към локално приложение при пациенти с EBS.

Понастоящем няма ефективна терапия за EBS и леченията се фокусират върху управлението на болката и грижата за рани. По-доброто разбиране на молекулярните и вторичните клетъчни механизми на заболяването при EBS е идентифицирало нови терапевтични цели и клинично тестване на спешно необходими терапии за облекчаване на симптомите, използващи малки молекули/биологични продукти. Такива лечения не целят излекуване, а по-устойчива на стрес кожа, което води до подобрено качество на живот на пациентите. Докато повечето съвременни терапевтични подходи се фокусират върху съединения, засягащи противовъзпалителните (напр. Апремиласт, Диацерин) или антипролиферативните процеси (напр. Сиролимус, Мидостаурин), ние идентифицирахме съединение, замесено в неправилното сгъване на протеини, което предлага изцяло нова терапевтична стратегия. Настоящите усилия, насочени към терапии за нарушения на неправилното сгъване на протеини (напр. невродегенеративни нарушения), използват различни концепции, като инхибиране на струпването на неправилно сгънати протеини, премахване и предотвратяване на разпространението на струпани неправилно сгънати протеини или манипулиране на клетъчните системи за смекчаване на токсичните ефекти на неправилно сгънатите протеини. Наблюдавахме, че третирането на кожни клетки, получени от пациента чрез EBS, с Ganetespib, намалява струпването на кератин и подобрява свързването на прилепналите кожни клетки, което е от решаващо значение за функционална и устойчива на стрес кожа.

Следователно, стойността на този проект е атрактивна концепция, целяща да възстанови кератиновото слепване чрез химично съединение с нов механизъм на действие. То може значително да подобри устойчивостта на стрес в клетките и кожата на EBS. За да се подготвим за клинично проучване, където се стремим да прилагаме Ganetespib локално (дългосрочна цел), ще характеризираме Ganetespib по-подробно и ще проучим дали той показва благоприятно въздействие и върху човешки кожни експлантати (краткосрочна цел).

Срок 2026 г.