Скрининг на лекарства, насочени към рак с RDEB (2025 г.)

От 3,135 одобрени тествани лекарства, 165 са установили, че забавят растежа на раковите клетки на кожата RDEB в лаборатория. Топ 50 са тествани по-внимателно в различни дози. Някои от тези лекарства биха могли да спрат растежа на раковите клетки, а други биха могли да убият раковите клетки, отглеждани в лаборатория. Двете най-обещаващи лекарства сега ще бъдат... допълнително изследвани в предклинични проучвания.

Ръководител на изследването:

Професор Гарет Инман е директор на изследователската стратегия в Института за изследване на рака CRUK Beatson и професор по клетъчна сигнализация в Института по ракови науки, Университет на Глазгоу, Шотландия. Основните му интереси са да разбере ролята, която членовете на семейството на трансформиращия растежен фактор бета (TGFβ) играят в развитието и прогресията на рака. Неговите изследвания са фокусирани върху плоскоклетъчен карцином на кожата, главата и шията и панкреаса и сега включват тези ракови заболявания, възникващи при пациенти, живеещи с рецесивна дистрофична епидермолиза булоза.

Съизследовател:

Проф. Карън Блайт, старши учен в института CRUK Beatson.

Сътрудници:

проф. Оуен Сансъм, проф. Криспин Милър, д-р Лео Карлин, д-р Лин Макгари (всички в института CRUK Beatson); Д-р Андрю Саут (Университет Томас Джеферсън, Филаделфия) и проф. Ирен Лий (Университет Куин Мери, Лондон, Обединеното кралство).

„Потенциалът за преназначаване на лекарства на лекарства, които вече са клинично одобрени за безопасна употреба при пациенти с установени дози и режими на планиране, притежава вълнуващ потенциал за пациенти с ЕБ. Тук ще предприемем безпристрастен преглед на над 3,000 лекарства, одобрени от FDA... При завършването на тези проучвания ние ще идентифицираме и използваме 2 лекарства през целия ни процес, което ще предостави убедителни доказателства за бързото им внедряване в клинични изпитвания при пациенти с RDEB за лечение на крайно смъртоносното раково усложнение на това опустошително заболяване.

– проф. Гарет Инман

Заглавие на безвъзмездната помощ: Преназначаване на лекарства за лечение на плоскоклетъчен карцином на RDEB.

Рецесивната дистрофична епидермисна булоза (RDEB) се причинява от наследствени мутации в гена COL7A1, който кодира колаген тип VII (C7), основният компонент на закотвящите фибрили, които са необходими за структурната цялост на епидермалното съединение в кожата. Пациентите с RDEB страдат от тежка чупливост на кожата, упорити кожни мехури и наранявания и имат изключително висок риск от развитие на ранен, агресивен и в крайна сметка летален кожен плоскоклетъчен карцином (cSCC). RDEB cSCC се развива в благоприятна среда на хронично възпаление, заздравяване на рани и фиброза, улеснена отчасти от фибробласти, свързани с рак (CAF). Понастоящем има непълно разбиране на патогенезата на RDEB cSCC и понастоящем няма клинично одобрени целеви терапевтични терапии.

Тук ще предприемем скрининг за преназначаване на над 3,000 лекарства, които вече са одобрени за употреба при пациенти с други болестни състояния. Ще разработим и усъвършенстваме строг поетапен предклиничен тръбопровод, предназначен да оцени ефикасността на лекарствата за инхибиране на оцеляването на RDEB cSCC туморни клетки както in vitro, така и in vivo; важни показатели за терапевтична употреба. Ще разкрием значението на CAF в туморогенезата и лекарствения отговор и ще идентифицираме 2 лекарства, които показват ефикасност през целия ни процес.

Този процес ще заобиколи твърде отнемащия време и скъп процес на разработване на лекарства и тестване за безопасност и ще предостави убедителни доказателства за бързото и безопасно прилагане на тези 2 лекарства при пациенти в клинични изпитвания за терапия на RDEB cSCC.

Рецесивна дистрофична епидермисна булоза (RDEB) се причинява от наследствени мутации в гена COL7A1, който кодира колаген тип VII (C7), основният компонент на закотвящите фибрили, които са необходими за структурната цялост на епидермалното съединение в кожата. Пациентите с RDEB страдат от тежка чупливост на кожата, упорити кожни мехури и наранявания и имат изключително висок риск от развитие на ранен, агресивен и в крайна сметка летален кожен плоскоклетъчен карцином (cSCC). RDEB cSCC се развива в благоприятна среда на хронично възпаление, заздравяване на рани и фиброза, улеснена отчасти от фибробласти, свързани с рак (CAF). Понастоящем има непълно разбиране на патогенезата на RDEB cSCC и понастоящем няма клинично одобрени целеви терапевтични терапии.

Тук ние извършваме скрининг за преназначаване на над 3,000 лекарства, които вече са одобрени за употреба при пациенти с други болестни състояния. Ние разработваме и усъвършенстваме строг поетапен предклиничен тръбопровод, предназначен да оцени ефикасността на лекарствата за инхибиране на преживяемостта на RDEB cSCC туморни клетки както in vitro, така и in vivo; важни показатели за терапевтична употреба. Ще разкрием значението на CAF в туморогенезата и лекарствения отговор и ще идентифицираме 2 лекарства, които показват ефикасност през целия ни процес. Този процес ще заобиколи твърде отнемащия време и скъп процес на разработване на лекарства и тестване за безопасност и ще предостави убедителни доказателства за бързото и безопасно прилагане на тези 2 лекарства при пациенти в клинични изпитвания за терапия на RDEB cSCC.

(От доклада за напредъка за 2024 г.).

Рецесивната дистрофична булозна епидермолиза (RDEB) е рядко наследствено кожно заболяване, причинено от мутации в колаген тип VII – протеин, който помага за задържането на слоевете на кожата заедно. Поради този генетичен дефект, хората с RDEB имат изключително крехка кожа, която лесно се образуват мехури и рани. С течение на времето, постоянното нараняване и възпаление излагат тези пациенти на висок риск от развитие на особено агресивна и често фатална форма на рак на кожата, наречена кожен плоскоклетъчен карцином (cSCC). За съжаление, понастоящем няма одобрени лечения или таргетни терапии за този рак, което оставя сериозна неудовлетворена медицинска нужда.

Този проект си е поставил за цел да се справи с този проблем чрез три основни цели: идентифициране на съществуващи лекарства, които биха могли да бъдат ефективни срещу RDEB-асоцииран cSCC, създаване на точни модели за тестване на тези лечения и валидиране на най-обещаващите лекарства в тези модели.

За начало, изследователите са изследвали 3,135 одобрени от FDA лекарства върху няколко RDEB ракови клетъчни линии, отгледани от тумори на пациенти. Всяко лекарство е тествано, за да се види дали може да забави или спре растежа на раковите клетки. От този голям скрининг е установено, че 163 лекарства намаляват растежа на клетките с поне 30%. Те са стеснени до 50 най-добри кандидата, които след това са тествани по-внимателно при различни концентрации. Анализът показа, че много от тези активни лекарства са насочени към важни биологични пътища, участващи в растежа и оцеляването на рака.

Успоредно с това, РНК секвенирането, за да се види кои гени се експресират в проби от тумори с RDEB, разкри, че много от същите тези пътища са необичайно активни в туморите на пациентите, което потвърждава, че лекарствените попадения са биологично значими. Някои от тези лекарства биха могли да спрат растежа на раковите клетки, а други биха могли да убият раковите клетки, отглеждани в лаборатория. Тези резултати сега се проследяват с допълнителни тестове, включително триизмерни тъканни модели и тестове за образуване на колонии, за да се изберат двете най-добри лекарства за по-нататъшно по-подробно тестване.

За да се даде възможност за по-реалистични и надеждни предклинични тестове, изследователите разработиха модели, използващи ракови клетки, взети директно от пациенти с RDEB. Те проучиха дали добавянето на свързани с рака фибробласти – поддържащи клетки, намиращи се в туморната среда – би помогнало на туморите да растат, но този ефект се наблюдаваше само в лабораторни блюда, а не в моделите. В крайна сметка беше установено, че четири клетъчни линии, получени от пациенти, растат надеждно в модели, образувайки тумори, които много наподобяват човешки RDEB cSCC. Тези модели сега ще служат като основа за тестване на ефективността на лекарствата в живи системи.

Следващият етап от проекта ще включва избора на двата най-обещаващи кандидата за лекарства и тестването им в тези новосъздадени модели. Досегашната работа е идентифицирала ключови молекулярни пътища, водещи до рак на кожата RDEB, и няколко одобрени от FDA лекарства, които са насочени към тях. Заедно тези постижения доближават изследователите значително до разработването на реални, целенасочени възможности за лечение на пациенти, страдащи от това опустошително заболяване. (От окончателния доклад 2025 г.)