Повторно използване на лекарства против белези в RDEB (2023 г.)

Изследователите откриха, че две лекарства (гивиностат и валпроева киселина) са помогнали да направят кожните клетки на RDEB, отгледани в лабораторията, по-здрави. Валпроевата киселина също успя да намали симптомите на RDEB, които засягат очите, косата и кожата. Валпроевата киселина е одобрена и широко използвана за други състояния. Тази работа предоставя доказателства в подкрепа на нейното пренасочване, за да забави появата и прогресията на симптомите при хора, живеещи с RDEB.

Изследователите публикуваха преглед на работата си върху кожната фиброза през 2021 г.

Д-р Daniele Castiglia е молекулярен генетик и директор на лабораторията по молекулярна и клетъчна биология в Istituto Dermopatico dell'Immacolata, IDI-IRCCS в Рим. Той има повече от 20 години работа в областта на ЕБ и други генодерматози, придобивайки специфични умения, свързани с молекулярната основа и корелацията генотип-фенотип. Неговата изследователска дейност е фокусирана върху клетъчните и молекулярни механизми на усложненията на ЕБ, за да разкрие нови цели за модифициращи заболяването терапевтични подходи.

"Нашето предложение е насочено към тестване на терапевтичния потенциал на две епигенетични лекарства, които вече се използват на клинични нива при други фиброзни заболявания."

– Д-р Даниеле Кастиля

Заглавие на безвъзмездната помощ: Антифибротичен терапевтичен потенциал на инхибитори на хистон деацетилаза (HDACi) за рецесивна дистрофична булозна епидермолиза.

Наблюденията показват, че генетичните грешки, водещи до липса на колаген VII, не са единствената причина за тежестта на заболяването при рецесивна дистрофична булозна епидермолиза (RDEB). Други гени, наречени „модифициращи гени“ (гени, които влияят или променят експресията на друг ген), също могат да подобрят или влошат заболяването в зависимост от тяхната активност. Тези модифициращи гени и техните ефекти могат да бъдат насочени терапевтично (за да се опита да се намери лечение), за да се намалят симптомите и потенциално да се промени хода на заболяването. Това може да се направи в допълнение към насочването към първоначалната генетична грешка.

Наследствени или „епигенетични“ промени са тези, които модифицират активирането на гените, без да променят нашата ДНК или генетична последователност. Те може да са отговорни за разликите в модифициращите гени.

Основно безпокойство при RDEB е наличието на възпаление и прогресивна фиброза на кожата и лигавиците (устна кухина, хранопровод и др.), които причиняват сериозни проблеми, като деформации на ръкавицата (срастване на пръстите), стриктури (стеснение на хранопровода) и EB свързан рак. Тясно свързан с това, протеин, наречен TGF-β, който активира много клетъчни реакции, задейства молекулярни сигнали, отговорни за появата и прогресията на кожната фиброза на RDEB.

Експерименталните открития показват, че епигенетичните промени могат да повлияят на тежестта на заболяването на RDEB, като насърчават клетките към фиброза, когато кожата е наранена и това може да бъде цел за лечение. Тази група е открила, че малки лекарства, насочени към един вид епигенетична промяна, наречена ацетилиране на хистони (молекули, които влияят върху това как се сгъва ДНК, а не върху нейния генетичен състав), могат да намалят RDEB фиброзата и активността на TGF-β.

Това предложение е насочено към тестване на терапевтичния или лечебния потенциал на две „епигенетични“ лекарства, които вече се използват клинично при други фиброзни заболявания, за намаляване и забавяне на усложненията, свързани със заболяването в лабораторен модел RDEB.

ДНК (червена нишка) е увита около хистони (сини перли). Компактната ДНК се свързва с неактивни гени, докато хистонова модификация, наречена ацетилиране (Ac), позволява на ДНК да бъде по-малко кондензирана, състояние, което обикновено благоприятства генното активиране. Чрез инхибиране на хистонови деацетилази (HDACs), епигенетичните лекарства, като гивиностат и валпроева киселина, благоприятстват увеличаването на ацетилирането на хистони, като по този начин насърчават генната експресия. Могат да се активират модифициращи гени с антифиброзни ефекти.

Групата ще проучи способността на тези „епилекарства“ да модулират генната експресия, за да помогнат за противодействие на фиброзата в кожата на RDEB. Двете лекарства, които ще бъдат тествани в тази част от изследването, са гивиностат, инхибитор на деацетилиране на хистон (HDACi), който е в клинични изпитвания за редица състояния, и одобрено лекарство, наречено валпроева киселина, което е лицензирано за други медицински състояния, и двете известни да имат антифиброзни ефекти, показани в предишни изследвания. Надяваме се, че резултатите от това изследване ще доведат до по-нататъшни клинични изпитвания, евентуално пренасочващи или повторно използвани лекарства за противодействие на фиброзата на RDEB и проблемите, свързани с нея.

Много наблюдения свидетелстват, че количеството колаген VII не е единствената причина за тежестта на заболяването при пациенти с рецесивна дистрофична булозна епидермолиза (RDEB); други гени, наречени модифициращи гени, могат да подобрят или влошат проявите на болестта в зависимост от това дали са повече или по-малко активни. Следователно модифициращите гени и техните ефекти могат да бъдат терапевтично насочени към намаляване на симптомите и подобряване на хода на заболяването.

Основно безпокойство при RDEB е наличието на възпаление и прогресивна фиброза (втвърдяване) на кожата и лигавиците (устна кухина, хранопровод и др.), които причиняват тежки болестни прояви, като деформации на ръкавиците, стриктури и рак. TGF-β, протеин, който активира много клетъчни реакции, задейства молекулярни сигнали, отговорни за появата и прогресията на кожната фиброза на RDEB.

Наследствените промени, които модифицират активирането на гените, без да променят нашата ДНК последователност, са известни като епигенетични промени. Те могат да бъдат отговорни за разликите в модифициращите гени и в клиничните прояви при индивиди с RDEB.

Открихме, че малки лекарства, насочени към голяма епигенетична промяна, ацетилиране на хистони, могат да намалят RDEB фибробластната фиброза и активността на TGF-β.

Нашето предложение е насочено към тестване на терапевтичния потенциал на две епигенетични лекарства, които вече се използват на клинични нива при други фиброзни разстройства, за намаляване и забавяне на проявите на болестта на RDEB модел. Открихме, че едно от двете лекарства е в състояние да противодейства на кожната фиброза и прогресията на заболяването чрез намаляване на тежки прояви като загуба на пръсти и белези на роговицата. Продължават проучвания за изследване на молекулярните и клетъчните ефекти от прилагането на лекарства. (От доклада за напредъка за 2022 г.).

Много наблюдения свидетелстват, че количеството колаген VII не е единствената причина за тежестта на заболяването при пациенти с рецесивна дистрофична булозна епидермолиза (RDEB); други гени, наречени „модифициращи гени“, могат да подобрят или влошат проявите на болестта в зависимост от това дали са повече или по-малко активни. Следователно модифициращите гени и тяхната регулация и активност могат да бъдат терапевтично насочени към намаляване на симптомите и подобряване на хода на заболяването. Например, промени в генната експресия на декорин и TGF-β, две молекули, присъстващи в микросредата на кожата, са докладвани в RDEB като свързани с променливостта на тежестта на заболяването и две проучвания показват, че доставянето на декорин в кожата, засегната от RDEB, подобрява фенотипа на заболяването чрез противодействие на активността на TGF-β, чийто излишък задейства молекулярни сигнали, отговорни за появата и прогресията на кожната фиброза. Наистина, основно безпокойство при RDEB е наличието на възпаление и прогресивна фиброза (индурация) на кожата и лигавиците (устна кухина, хранопровод), които причиняват тежки болестни прояви, като деформации на ръкавиците, стриктури и рак.

Наследствени промени, които променят активността на гените, без да променят ДНК последователността, са известни като епигенетични промени. Те могат да бъдат отговорни за разликите в модифициращите гени и клиничните прояви при индивиди с RDEB. Резултатите от нашата работа показват, че голяма епигенетична промяна, известна като ацетилиране на хистони, се променя в кожата на RDEB. Освен това, ние идентифицирахме две „епигенетични лекарства“ (гивиностат и валпроева киселина), които са насочени към ацетилирането на хистони и открихме, че и двете могат да противодействат на профиброзното поведение на култивирани фибробласти от RDEB индивиди, включително смекчаване на активността на TGF-β.

След това нашето предложение беше насочено към тестване на способността на тези две лекарства, вече тествани при други фиброзни заболявания на предклинично ниво, за намаляване и забавяне на проявите на RDEB заболяване в RDEB миши модел. Открихме, че валпроевата киселина е в състояние да противодейства на кожната фиброза и ефективно да смекчи усложненията на заболяването, като загуба на пръсти и белези на роговицата. Това лекарство действа като противодейства на TGF-β-зависимите ефекти (анормално отлагане на матрицата, повишена клетъчна пролиферация, активиране на профибротични и протуморогенни сигнални пътища). Тъй като валпроевата киселина е одобрена и широко използвана в клиничната практика за некожни заболявания, тя може да бъде преназначена, за да противодейства на появата и прогресията на фиброзата и при индивиди с RDEB. (От окончателния доклад за 2023 г.)