RDEB рак на кожата (2023)

Изследователите идентифицираха молекули, от които раковите клетки на RDEB се нуждаят, за да растат. Те успяха да забавят растежа на раковите клетки RDEB в лабораторията, използвайки налични в търговската мрежа лекарства, които пречат на тези молекули. Едно от тези лекарства вече е клинично одобрено за лечение на пациенти с множествена склероза и може да бъде преназначено, за да помогне на хора с рак на RDEB. Необходими са повече експерименти, преди това лекарство да може да бъде дадено на хора с рак на RDEB в клинично изпитване, но то може да бъде предоставено по-бързо от ново лечение, след като има добри доказателства, че помага.

Изследователите имат клетки от единадесет вида рак на RDEB, които растат в лабораторията им и са тествали как реагират на различни лечения. Те са идентифицирали шест гена, които насърчават RDEB раковите клетки да се размножават, което може да бъде добра цел за терапии.

Изследователите публикуваха последните си открития през 2021 г.

Водещ изследовател:

Професор Гарет Инман е директор на изследователската стратегия в Института за изследване на рака CRUK Beatson и професор по клетъчна сигнализация в Института по ракови науки, Университет на Глазгоу, Шотландия. Основните му интереси са да разбере ролята, която членовете на семейството на трансформиращия растежен фактор бета (TGFβ) играят в развитието и прогресията на рака. Неговите изследвания са фокусирани върху плоскоклетъчен карцином на кожата, главата и шията и панкреаса и сега включват тези видове рак, възникващи при пациенти, живеещи с рецесивна дистрофична булозна епидермолиза. Като разбира ролята на TGFβ като промотор и инхибитор на рака, професор Инман се надява да разработи стратегии за бъдещи терапии за рак.

Сътрудници:

Д-р Питър Бейли, д-р Карън Блайт (Глазгоу, Шотландия, Обединеното кралство) и д-р Андрю Саут (Университет Томас Джеферсън, Филаделфия, САЩ).

„Пациентите с RDEB в крайна сметка ще се възползват от това изследване, не само в контекста на рака, но и предложението потенциално ще информира как TGFβ сигнализирането допринася за постепенното влошаване на цялостната дермална архитектура. Терапиите с TGFβ са в клинични изпитвания и това предложение ще определи кога те ще имат клинична полза за пациенти с RDEB. SCC, възникващ при други форми на ЕБ, също може да се възползва от тези проучвания.

– проф. Гарет Инман

Заглавие на безвъзмездната помощ: Механизми на TGF-бета медиирана промоция на тумор в RDEB cSCC.

Рецесивна дистрофична булозна епидермолиза (RDEB) е наследствено заболяване, свързано с хронично образуване на мехури, разраняване и прекомерно образуване на белези по кожата. Голяма част от пациентите с RDEB развиват рак на кожата, наречен кожен плоскоклетъчен карцином (cSCC), който често е фатален. Клетките в тялото разчитат на специфични сигнали за оцеляване и растеж. При рак тези сигнали или се губят, или могат да бъдат повишени, за да подпомогнат растежа и разпространението на тумора.

Тази изследователска група и други наскоро показаха, че специфична сигнална система, включваща молекула, наречена трансформиращ растежен фактор-бета (TGF-β), е повишена в кожата на хора с cSCC, свързан с RDEB. Важно е, че тази група е открила, че блокирането на активното TGF-β сигнализиране може да инхибира (спре) растежа на раковите клетки в 50% от тестваните RDEB проби. Интересното е, че блокирането на сигналния път може също да насърчи растежа на раковите клетки в избрани RDEB cSCC проби.

Тези наблюдения показват, че е изключително важно да се разбере кога и как TGF-β функционира за насърчаване или потискане на раковия растеж в RDEB, за да се даде възможност за идентифициране на пациенти, които ще се възползват от инхибирането на този сигнален път. В този проект групата планира да проучи как TGF-β насърчава растежа на рака и за да постигне това, групата има за цел да разработи биомаркери за TGFβ сигнализиране, използвайки in vitro и in vivo най-съвременни биологични анализи (процедури, използвани за анализиране на поведението и активност на молекулите).

Цел 1. Да се ​​разберат молекулярните характеристики (биомаркери) за това как TGFβ се държи при RDEB рак на кожата, което ще информира използването на анти-TGFβ сигнална терапия.

Цел 2. Разберете механизма за това как TGFβ сигнализирането може да доведе до ракова миграция, инвазия и туморен растеж и идентифициране на цели за терапевтични средства (напр. протеин или молекула, които могат да бъдат модифицирани с помощта на лекарство или лечение за насочване към раковите клетки).

Това изследване ще предостави основата за по-нататъшно разбиране на TGFβ сигнализирането в RDEB и може да идентифицира нови цели за бъдещо разработване на лекарства за лечение на сквамозни ракови заболявания. Тези терапии са в клинични изпитвания при други видове рак или вече са в предклинична разработка. Проучването също така ще информира за пътищата за ново терапевтично развитие.

Предишно финансирано от DEBRA изследване на TGF-β сигнализиране в RDEB cSCC от професор Гарет Инман допринесе за това ново изследване.

Трансформиращият растежен фактор-бета (TGFβ) е молекула, която управлява сигнална система, която контролира набор от процеси, важни за нормалното функциониране на клетките. TGFβ сигнализирането участва в инициирането, развитието и прогресията на рака, но може също така да потисне туморния растеж и развитие по контекстно зависим начин. Пациентите с RDEB, които страдат от тежко състояние на кожни мехури, развиват кожни тумори, които прогресират бързо и са трудни за лечение, което води до смърт на почти 90% пациенти до 55-годишна възраст.

Ние и други установихме, че пациентите с рак на RDEB имат повишени нива на TGFβ в кожата и туморите си. Не е ясно дали TGFβ причинява растеж на тумори или не при ракови заболявания, възникващи при пациенти с RDEB.

Използвайки клетки, извлечени от пациенти с рак на RDEB, ние показахме, че лекарства, които потискат сигнализирането на TGFβ, могат да бъдат от полза за подгрупа пациенти с рак на кожата с RDEB, при които TGFβ причинява растеж на туморни клетки. При малък брой пациенти с RDEB TGFβ потенциално действа, за да спре растежа на туморни клетки, следователно използването на лекарства за блокиране на TGFβ сигнализирането при тези пациенти може да бъде пагубно.

Сега проучваме начини да идентифицираме кои пациенти биха се възползвали от терапии, които са насочени към TGFβ сигнализирането и изследваме как TGFβ сигнализирането насърчава растежа на рака, за да ни позволи да идентифицираме нови терапевтични стратегии. (От доклада за напредъка за 2020 г.).

Рецесивната дистрофична булозна епидермолиза (RDEB) е наследствено заболяване, което води до крехка кожа, която лесно образува мехури, заздравява бавно и е склонна към прекомерни белези. Друго сериозно усложнение е, че голяма част от хората с RDEB ще развият рак на кожата, наречен плоскоклетъчен карцином (SCC), който често е фатален.

Цялото функциониране на клетките се регулира от сигнали, предавани вътре и между клетките. Тази изследователска група и други наскоро показаха, че специфична сигнална система, включваща молекула, наречена трансформиращ растежен фактор-β (TGFβ), е силно нарушена в кожата на хората с RDEB. Важно е, че открихме, че TGFβ може да действа за насърчаване на растежа на раковите клетки в повече от половината от изследваните RDEB проби, но може също така да инхибира растежа на раковите клетки в някои от другите. Тези наблюдения показват, че е абсолютно критично да се разбере кога и как TGFβ функционира за насърчаване на растежа на рака. Ние открихме, че TGFβ сигнализирането регулира положително сфингозин фосфолипидния сигнален път и че RDEB SCC клетките изискват както ензима, който генерира сфингозин липида, така и рецептора, през който той сигнализира, за да растат. Важно е, че има налични в търговската мрежа лекарства, които инхибират киназата и рецептора и ние открихме, че лечението с тези лекарства също блокира растежа на раковите клетки. Вълнуващо, лекарството, насочено към рецептора, вече е клинично одобрено за употреба при пациенти с множествена склероза, което показва потенциала за бързо разгръщане при пациенти с RDEB. Преди да тестваме ефективността му в клинични изпитвания при пациенти с RDEB, трябва да направим повече експерименти, за да затвърдим нашия случай за употребата му и да определим кои пациенти ще имат полза от това лекарство. (От окончателния доклад за 2024 г.).