Партньорство: RDEB предклинични модели на рак

Изследователи са създали модел на генетичните промени, често наблюдавани при RDEB cSSC, и работят по създаването на модел, при който генът за колаген-7 е напълно премахнат. Друг модел, който е в процес на разработка, включва модифициране на кожните клетки, за да се държат като туморни клетки на cSSC, без промени в имунната система.

Клетки от четирима пациенти с EB също са били успешно култивирани в лабораторията. Тези „клетъчни линии“ могат да произвеждат кожни клетки с EB за неопределено време, които да се използват за бъдещи експерименти с тестване на лекарства.

Водещ изследовател: Проф. Гарет Инман е директор на изследователската стратегия в Шотландския институт за изследване на рака в Обединеното кралство (CRUK). Неговите изследвания са фокусирани върху плоскоклетъчен карцином на кожата, включително при пациенти, живеещи с рецесивна дистрофична епидермолиза Булоза.

Съизследовател: Проф. Карън Блайт, Шотландски институт CRUK;

Сътрудници: Проф. Оуен Сансъм, Шотландски институт CRUK, Проф. Криспин Милър, Шотландски институт CRUK, д-р Андрю Саут, Университет Томас Джеферсън, Филаделфия, Проф. Ирен Лий, Университет на Кралица Мери, Лондон, Обединеното кралство и д-р Александър Нистрьом, Университет на Фрайберг, Германия.

„Важно е, че ще разработим предклинични модели, които са жизненоважни за стриктното предклинично тестване на терапевтичните агенти преди изпробването им в популация отчаяни пациенти… ще направим тези модели достъпни за по-широката изследователска общност, за да позволим така необходимия напредък в RDEB изследвания.”

– Проф. Инман

Заглавие на безвъзмездната помощ: Предклинични модели на плоскоклетъчен карцином на RDEB.

Рецесивната дистрофична епидермисна булоза (RDEB) се причинява от наследствени мутации в гена COL7A1, който кодира колаген тип VII (C7), основният компонент на закотвящите фибрили, които са необходими за структурната цялост на епидермалното съединение в кожата. Пациентите с RDEB страдат от тежка чупливост на кожата, упорити кожни мехури и наранявания и имат изключително висок риск от развитие на ранен, агресивен и в крайна сметка летален кожен плоскоклетъчен карцином (cSCC). RDEB cSCC се развива в благоприятна среда на хронично възпаление, заздравяване на рани и фиброза.

Има недостатъчно разбиране на мутационните генетични събития, които стимулират образуването на тумори и как туморните клетки взаимодействат с кожата, изчерпана от C7. Следователно няма одобрени целеви терапии за лечение на това опустошително заболяване. Тази неприемлива реалност се дължи отчасти на недостига на експериментални модели на RDEB cSCC, които вярно рекапитулират туморната генетика и взаимодействията между туморната микросреда. Тук ще преодолеем тази празнина, като се стремим да разработим и молекулярно характеризираме най-съвременните генетично модифицирани и нови сингенни възпроизводими и трансплантируеми модели на RDEB cSCC, които отразяват точно тумора и генетиката на гостоприемника. Ще определим ролята на загубата на C7 в туморогенезата и ще разпитаме молекулярния пейзаж на туморите и ще придобием по-задълбочен поглед върху патогенезата на RDEB cSCC. Тези модели ще осигурят безценни платформи за разбиране на прогресията на заболяването на RDEB cSCC и критични стабилни системи, в които да се тестват лекарства, които са насочени към движещите процеси преди бъдещи клинични изпитвания на пациенти.

Пациентите с RDEB често развиват множествени агресивни кожни тумори с ранно начало (cSCC). Подробното разбиране на RDEB cSCC остава неуловимо и няма ефективни лечения или одобрени целеви терапии. Освен това има ограничен брой налични предклинични модели за разбиране на биологичните събития, които водят до развитие и прогресия на RDEB cSCC, всички от които понастоящем страдат от предупреждения относно значението на заболяването cSCC, практичност на употреба и податливост на предклинично изпитване на лекарства за спешно необходимата терапия за това опустошително и в крайна сметка смъртоносно усложнение на RDEB. Тук ще разработим допълващи се автохтонни генетично проектирани и лесно проследими сингенни модели на RDEB cSCC въз основа на основните генетични събития на този рак. Ще хвърлим нова светлина върху патогенезата на заболяването, потенциално идентифицирайки нови цели за терапевтична интервенция. Ние ще определим относителното значение на загубата на експресия на C7 от туморни клетки и отделенията на епидермалните кератиноцити и дермални фибробласти в кожата, които са критични за подходящото насочване на бъдещи стратегии за терапевтично заместване на C7. Важното е, че ще разработим предклинични модели, които са жизненоважни за стриктното предклинично тестване на терапевтичните агенти преди тяхното изпробване в популация отчаяни пациенти.

Моделите, които ще разработим тук, ще бъдат податливи не само за тестване на възникващи биологични хипотези, но и за прецизни проучвания за лекарствени интервенции за превенция, проучвания за лечение на лекарства и за проектиране на планиране на лекарствено лечение и проучвания за токсичност, като се увеличи максимално вероятността от безопасни и ефективни клинични изпитвания и прилагането на спешно необходими нови терапевтични стратегии.

Рецесивната дистрофична булозна епидермолиза (RDEB) е рядко генетично състояние, причинено от промени в ген, наречен COL7A1, който е отговорен за производството на протеин, наречен колаген тип VII (C7). Този протеин помага за прикрепването на външния слой на кожата (епидермиса) към вътрешния слой (дермата), което е важно за поддържането на кожата здрава и непокътната. Хората с RDEB имат много крехка кожа, която лесно се образуват мехури и рани, и са изложени на много по-висок риск от развитие на вид рак на кожата, наречен кожен плоскоклетъчен карцином (cSCC). Този рак често започва рано, расте агресивно и често е животозастрашаващ при тези пациенти. RDEB cSCC се развива в среда, където кожата е постоянно възпалена, заздравява от рани и е белязана от белези.

За съжаление, все още не разбираме напълно какво причинява образуването на рак на кожата при хора с RDEB или как раковите клетки взаимодействат с кожата, на която липсва C7 протеин. Поради това понастоящем няма одобрени лечения, специално насочени към това заболяване. Една от основните причини за това е липсата на експериментални модели, които могат да възпроизведат сложните генетични промени и туморната среда, наблюдавани при хора с RDEB cSCC.

За да се справим с това, работим по създаването на нови модели, които по-добре отразяват RDEB cSCC. Те ще ни помогнат да проучим как загубата на C7 допринася за развитието на рак и да изследваме по-задълбочено биологията на заболяването. Нашата цел е да създадем модели, които не само ще подобрят разбирането ни за RDEB cSCC, но и ще ни позволят да тестваме нови лекарства, които биха могли да помогнат за лечението на заболяването, преди да преминем към клинични изпитвания върху хора.

Всички тези изследвания са част от петгодишен проект и се надяваме, че нашите открития ще доведат до по-добри лечения и по-задълбочено разбиране на RDEB и свързания с него рак на кожата. (От доклада за напредъка от 2025 г.)