Партньорство: RDEB предклинични модели на рак

Срок 2025 г.

Водещ изследовател: Проф. Гарет Инман е директор на изследователската стратегия в Шотландския институт за изследване на рака в Обединеното кралство (CRUK). Неговите изследвания са фокусирани върху плоскоклетъчен карцином на кожата, включително при пациенти, живеещи с рецесивна дистрофична епидермолиза Булоза.

Съизследовател: Проф. Карън Блайт, Шотландски институт CRUK;

Сътрудници: Проф. Оуен Сансъм, Шотландски институт CRUK, Проф. Криспин Милър, Шотландски институт CRUK, д-р Андрю Саут, Университет Томас Джеферсън, Филаделфия, Проф. Ирен Лий, Университет на Кралица Мери, Лондон, Обединеното кралство и д-р Александър Нистрьом, Университет на Фрайберг, Германия.

„Важно е, че ще разработим предклинични модели, които са жизненоважни за стриктното предклинично тестване на терапевтичните агенти преди изпробването им в популация отчаяни пациенти… ще направим тези модели достъпни за по-широката изследователска общност, за да позволим така необходимия напредък в RDEB изследвания.”

– Проф. Инман

Заглавие на безвъзмездната помощ: Предклинични модели на плоскоклетъчен карцином на RDEB.

Рецесивната дистрофична епидермисна булоза (RDEB) се причинява от наследствени мутации в гена COL7A1, който кодира колаген тип VII (C7), основният компонент на закотвящите фибрили, които са необходими за структурната цялост на епидермалното съединение в кожата. Пациентите с RDEB страдат от тежка чупливост на кожата, упорити кожни мехури и наранявания и имат изключително висок риск от развитие на ранен, агресивен и в крайна сметка летален кожен плоскоклетъчен карцином (cSCC). RDEB cSCC се развива в благоприятна среда на хронично възпаление, заздравяване на рани и фиброза.

Има недостатъчно разбиране на мутационните генетични събития, които стимулират образуването на тумори и как туморните клетки взаимодействат с кожата, изчерпана от C7. Следователно няма одобрени целеви терапии за лечение на това опустошително заболяване. Тази неприемлива реалност се дължи отчасти на недостига на експериментални модели на RDEB cSCC, които вярно рекапитулират туморната генетика и взаимодействията между туморната микросреда. Тук ще преодолеем тази празнина, като се стремим да разработим и молекулярно характеризираме най-съвременните генетично модифицирани и нови сингенни възпроизводими и трансплантируеми модели на RDEB cSCC, които отразяват точно тумора и генетиката на гостоприемника. Ще определим ролята на загубата на C7 в туморогенезата и ще разпитаме молекулярния пейзаж на туморите и ще придобием по-задълбочен поглед върху патогенезата на RDEB cSCC. Тези модели ще осигурят безценни платформи за разбиране на прогресията на заболяването на RDEB cSCC и критични стабилни системи, в които да се тестват лекарства, които са насочени към движещите процеси преди бъдещи клинични изпитвания на пациенти.

Пациентите с RDEB често развиват множествени агресивни кожни тумори с ранно начало (cSCC). Подробното разбиране на RDEB cSCC остава неуловимо и няма ефективни лечения или одобрени целеви терапии. Освен това има ограничен брой налични предклинични модели за разбиране на биологичните събития, които водят до развитие и прогресия на RDEB cSCC, всички от които понастоящем страдат от предупреждения относно значението на заболяването cSCC, практичност на употреба и податливост на предклинично изпитване на лекарства за спешно необходимата терапия за това опустошително и в крайна сметка смъртоносно усложнение на RDEB. Тук ще разработим допълващи се автохтонни генетично проектирани и лесно проследими сингенни модели на RDEB cSCC въз основа на основните генетични събития на този рак. Ще хвърлим нова светлина върху патогенезата на заболяването, потенциално идентифицирайки нови цели за терапевтична интервенция. Ние ще определим относителното значение на загубата на експресия на C7 от туморни клетки и отделенията на епидермалните кератиноцити и дермални фибробласти в кожата, които са критични за подходящото насочване на бъдещи стратегии за терапевтично заместване на C7. Важното е, че ще разработим предклинични модели, които са жизненоважни за стриктното предклинично тестване на терапевтичните агенти преди тяхното изпробване в популация отчаяни пациенти.

Моделите, които ще разработим тук, ще бъдат податливи не само за тестване на възникващи биологични хипотези, но и за прецизни проучвания за лекарствени интервенции за превенция, проучвания за лечение на лекарства и за проектиране на планиране на лекарствено лечение и проучвания за токсичност, като се увеличи максимално вероятността от безопасни и ефективни клинични изпитвания и прилагането на спешно необходими нови терапевтични стратегии.

Срок 2025 г.