Доктор: подобряване на възстановяването на кожата при JEB

Срок 2025 г.

Водещ изследовател:

Д-р Емануел Роньони е старши преподавател в Blizard Institute. По време на своята докторска степен той се фокусира върху синдрома на Kindler подтип EB, където разкрива нова функция на интегрин-свързващия протеин Kindlin-1 за хомеостаза на епителните стволови клетки чрез насърчаване на αvβ6 интегрин-медиирано активиране на трансформиращ растежен фактор-β (TGFβ) и епително Wnt сигнализиране. По време на постдока си той допълнително се специализира в изследване на кожата, изследвайки как различните субпопулации от дермални фибробласти се организират и си влияят по време на развитието и заздравяването на рани в лабораторията на проф. Фиона Уат (KCL). Използвайки технологии за секвениране в целия геном, иновативни 2D/3D културни платформи и трансгенни/болестни модели на кожата, неговата група в QMUL сега разкрива молекулярните механизми и последиците от хетерогенността на фибробластите върху здравето на кожата, регенерацията и болестите.

Съизследователи:

Д-р Матю Кейли е старши преподавател по клетъчна биология в Blizard Institute с повече от десетилетие опит в изследване на кожата, матрична биология и генериране на in vitro модели на кожа. Той е активен в британските и европейски общности за изследване на кожата, член е на комисията на Британското общество за изследователска дерматология (BSID) и основател на националната изследователска мрежа Skin Microbiome in Healthy Aging (SMiHA). Неговата група използва модели на кожа, за да разбере молекулярната биология на стареенето на кожата, редките генетични кожни заболявания и рака на кожата. Неговият специален фокус е върху ламинин 332 и как този протеин е много повече от просто структурен протеин.

Професор Джон Маршал е професор по туморна биология, чиито изследвания се фокусират върху функцията на рецепторите за клетъчна адхезия, интегрини, при инвазия на туморни клетки с повече от 130 публикации. Той е водещ експерт в дисекцията на функцията и терапевтичния потенциал на специфичния за епителните клетки интегрин αvβ6, който е силно регулиран нагоре по време на тъканно ремоделиране при хронични рани и рак. Изследванията му включват множество индустриални сътрудничества и клинични изпитвания.

„Нашата цел е да подобрим кожата на пациентите с JEB, да подобрим заздравяването на рани и следователно да намалим риска от инфекции, които могат да доведат до сепсис и преждевременна смърт.“

– Д-р Роньони

Заглавие на безвъзмездната помощ: Подобряване на регенерацията на кожата при JEB чрез насочване към интегрин αvβ6.

Junctional epidermolysis buloza (JEB) е рядко генетично кожно заболяване, водещо до широко разпространено образуване на мехури и нарушено зарастване на рани. Това се дължи на загуба на жизненоважни протеини, които закрепват външния слой на кожата към останалата част от тялото. Най-тежката форма, JEB тежка, се причинява от загуба на функцията на ламинин-332, ключов компонент на структурата за закрепване на кожата. Пациентите с JEB страдат от липса на развитие, лошо зарастване на рани, силна болка в кожата и висок риск от отравяне на кръвта (сепсис). Почти всички бебета с тежка диагноза JEB умират преди втория си рожден ден и досега няма ефективни лечения за спиране или излекуване на това смъртоносно кожно заболяване. Установихме, че сигналният път на трансформиращия растежен фактор бета (TGFβ) е свръхактивиран в JEB кожата. Вярваме, че това се дължи най-вече на високите нива на интегрин αvβ6, основен регулатор на сигнализирането на TGFβ в кожата, което също се наблюдава при хронични рани, фиброза и кожни имунни реакции. Ще изследваме функциите на αvβ6 в кожата на JEB, като използваме нашите in vitro модели на клетъчна култура (Цел-1&2) и ще използваме нашия модел на заболяване на JEB, за да разберем ролята на αvβ6 в нормалната кожа и заздравяването на рани (Цел-3). И накрая, ние ще блокираме интегрин αvβ6 в нашия JEB модел и ще проучим как той предотвратява свръхактивирането на TGFβ и се надяваме да подобри JEB възстановяването на кожата (Цел-4). Нашето предклинично проучване ще определи дали селективното насочване на αvβ6 интегрин може да предложи нови терапевтични възможности при JEB и потенциално други типове EB с дерегулирано αvβ6 и TGFβ сигнализиране.

Понастоящем JEB не е лечим и настоящите лечения се фокусират върху управлението на мехурите, контролирането на инфекциите и предотвратяването на усложнения. В основата на заболяването е загубата на закрепващия протеин ламинин-332 от кожата. Нашите данни идентифицират, че специфичен рецептор за клетъчна адхезия, наречен αvβ6 интегрин, става силно регулиран нагоре в JEB кожата, което също се наблюдава при хронични рани, фиброза и агресивни тумори. αvβ6 интегрин не само помага на кожните клетки да се прилепват и мигрират, но също така контролира активността на мощни растежни фактори, включително TGFβ. Свръхактивирането на TGFβ причинява дефекти при зарастване на рани и възпаление на кожата. Използвайки нашите уникални предклинични JEB модели, ние ще определим ролята на αvβ6 интегрин в JEB кожата. Ще проучим дали блокирането на функцията на αvβ6 интегрин има потенциала да подобри заздравяването на рани при JEB. Насочването към αvβ6 интегрин може да не е лечебно лечение, но нашият подход има потенциала да лекува сигнализиране на патологичен растежен фактор като TGFβ и да подпомага заздравяването на кожата с мехури, подобрявайки качеството на живот и оцеляването на пациенти с JEB. Тъй като αvβ6 интегрин и TGFβ също са дерегулирани в множество EB подтипове, нашето проучване ще подпомогне терапевтичното развитие за други кожни заболявания с мехури.

Срок 2025 г.