Доктор: подобряване на възстановяването на кожата при JEB

Изследователи са потвърдили, че αvβ6 интегринът присъства в мехури в кожни биопсии на пациенти с JEB и в техния модел. Те са блокирали функцията на αvβ6 интегрина в модела и са показали, че това подобрява здравето на кожата и възстановяването ѝ с по-малко възпаление и намалено образуване на мехури.

Водещ изследовател:

Д-р Емануел Роньони е старши преподавател в Blizard Institute. По време на своята докторска степен той се фокусира върху синдрома на Kindler подтип EB, където разкрива нова функция на интегрин-свързващия протеин Kindlin-1 за хомеостаза на епителните стволови клетки чрез насърчаване на αvβ6 интегрин-медиирано активиране на трансформиращ растежен фактор-β (TGFβ) и епително Wnt сигнализиране. По време на постдока си той допълнително се специализира в изследване на кожата, изследвайки как различните субпопулации от дермални фибробласти се организират и си влияят по време на развитието и заздравяването на рани в лабораторията на проф. Фиона Уат (KCL). Използвайки технологии за секвениране в целия геном, иновативни 2D/3D културни платформи и трансгенни/болестни модели на кожата, неговата група в QMUL сега разкрива молекулярните механизми и последиците от хетерогенността на фибробластите върху здравето на кожата, регенерацията и болестите.

Съизследователи:

Д-р Матю Кейли е старши преподавател по клетъчна биология в Blizard Institute с повече от десетилетие опит в изследване на кожата, матрична биология и генериране на in vitro модели на кожа. Той е активен в британските и европейски общности за изследване на кожата, член е на комисията на Британското общество за изследователска дерматология (BSID) и основател на националната изследователска мрежа Skin Microbiome in Healthy Aging (SMiHA). Неговата група използва модели на кожа, за да разбере молекулярната биология на стареенето на кожата, редките генетични кожни заболявания и рака на кожата. Неговият специален фокус е върху ламинин 332 и как този протеин е много повече от просто структурен протеин.

Професор Джон Маршал е професор по туморна биология, чиито изследвания се фокусират върху функцията на рецепторите за клетъчна адхезия, интегрини, при инвазия на туморни клетки с повече от 130 публикации. Той е водещ експерт в дисекцията на функцията и терапевтичния потенциал на специфичния за епителните клетки интегрин αvβ6, който е силно регулиран нагоре по време на тъканно ремоделиране при хронични рани и рак. Изследванията му включват множество индустриални сътрудничества и клинични изпитвания.

„Нашата цел е да подобрим кожата на пациентите с JEB, да подобрим заздравяването на рани и следователно да намалим риска от инфекции, които могат да доведат до сепсис и преждевременна смърт.“

– Д-р Роньони

Заглавие на безвъзмездната помощ: Подобряване на регенерацията на кожата при JEB чрез насочване към интегрин αvβ6.

Junctional epidermolysis buloza (JEB) е рядко генетично кожно заболяване, водещо до широко разпространено образуване на мехури и нарушено зарастване на рани. Това се дължи на загуба на жизненоважни протеини, които закрепват външния слой на кожата към останалата част от тялото. Най-тежката форма, JEB тежка, се причинява от загуба на функцията на ламинин-332, ключов компонент на структурата за закрепване на кожата. Пациентите с JEB страдат от липса на развитие, лошо зарастване на рани, силна болка в кожата и висок риск от отравяне на кръвта (сепсис). Почти всички бебета с тежка диагноза JEB умират преди втория си рожден ден и досега няма ефективни лечения за спиране или излекуване на това смъртоносно кожно заболяване. Установихме, че сигналният път на трансформиращия растежен фактор бета (TGFβ) е свръхактивиран в JEB кожата. Вярваме, че това се дължи най-вече на високите нива на интегрин αvβ6, основен регулатор на сигнализирането на TGFβ в кожата, което също се наблюдава при хронични рани, фиброза и кожни имунни реакции. Ще изследваме функциите на αvβ6 в кожата на JEB, като използваме нашите in vitro модели на клетъчна култура (Цел-1&2) и ще използваме нашия модел на заболяване на JEB, за да разберем ролята на αvβ6 в нормалната кожа и заздравяването на рани (Цел-3). И накрая, ние ще блокираме интегрин αvβ6 в нашия JEB модел и ще проучим как той предотвратява свръхактивирането на TGFβ и се надяваме да подобри JEB възстановяването на кожата (Цел-4). Нашето предклинично проучване ще определи дали селективното насочване на αvβ6 интегрин може да предложи нови терапевтични възможности при JEB и потенциално други типове EB с дерегулирано αvβ6 и TGFβ сигнализиране.

Понастоящем JEB не е лечим и настоящите лечения се фокусират върху управлението на мехурите, контролирането на инфекциите и предотвратяването на усложнения. В основата на заболяването е загубата на закрепващия протеин ламинин-332 от кожата. Нашите данни идентифицират, че специфичен рецептор за клетъчна адхезия, наречен αvβ6 интегрин, става силно регулиран нагоре в JEB кожата, което също се наблюдава при хронични рани, фиброза и агресивни тумори. αvβ6 интегрин не само помага на кожните клетки да се прилепват и мигрират, но също така контролира активността на мощни растежни фактори, включително TGFβ. Свръхактивирането на TGFβ причинява дефекти при зарастване на рани и възпаление на кожата. Използвайки нашите уникални предклинични JEB модели, ние ще определим ролята на αvβ6 интегрин в JEB кожата. Ще проучим дали блокирането на функцията на αvβ6 интегрин има потенциала да подобри заздравяването на рани при JEB. Насочването към αvβ6 интегрин може да не е лечебно лечение, но нашият подход има потенциала да лекува сигнализиране на патологичен растежен фактор като TGFβ и да подпомага заздравяването на кожата с мехури, подобрявайки качеството на живот и оцеляването на пациенти с JEB. Тъй като αvβ6 интегрин и TGFβ също са дерегулирани в множество EB подтипове, нашето проучване ще подпомогне терапевтичното развитие за други кожни заболявания с мехури.

Целта на този проект е да се проучи дали насочването към специфичния рецептор за клетъчна адхезия, наречен αvβ6 интегрин, е способно да подобри състоянието на кожата при генетично заболяване, наречено булозна епидермолиза (JEB). Нашият план е да изследваме функциите на αvβ6 в кожата, причинена от JEB, използвайки нашите in vitro модели на клетъчни култури (Aim-1&2) и да използваме нашия модел на JEB, за да разберем ролята на αvβ6 в нормалната кожа и заздравяването на рани (Aim-3). Накрая ще блокираме интегрин αvβ6 в нашия JEB модел и ще проучим как той предотвратява свръхактивирането на сигналния път на трансформиращия растежен фактор бета (TGFβ) и подобрява възстановяването на кожата след JEB (Aim-4).

В началото на проекта наехме много талантлив докторант, който веднага се ангажира с проекта след завършване на всички необходими курсове за обучение. Поради преструктурирането на съоръженията на QMUL, решихме да дадем приоритет на in vivo експериментите (Aim-3 и Aim-4). Тук започнахме с допълнителен анализ на наличието на интегрин αvβ6 в ранена и неранена кожа в нашия модел на JEB заболяване, което е особено високо в кожата с мехури. Също така потвърдихме, че αvβ6 интегрин се експресира и в мехури в кожни биопсии на пациенти с JEB. Завършихме първите експерименти, блокирайки функцията на αvβ6 интегрин в нашия модел на JEB заболяване в продължение на две седмици и успяхме да наблюдаваме значително подобрение в здравето и възстановяването на кожата при JEB. Интересно е, че кожата при JEB беше не само по-малко фиброзна и възпалена, но също така наблюдавахме намаляване на кожните мехури и тяхната тежест. Сега продължаваме анализа си, за да изследваме как инхибирането на αvβ6 променя възпалението на кожата и подобрява здравето на кожата. Особено се интересуваме от тестване на по-дългосрочни лечения за блокиране на αvβ6 интегрин и как това ще подобри заздравяването на отворени рани.

Докато през първата си година докторантката се фокусира върху анализа на in vivo експериментите, тя също така започна да изследва молекулярната функция на интегрин αvβ6 интегрин (Aim-1&2), като създаде много необходими експериментални инструменти в лабораторията. Важно е, че докторантката успешно представи и завърши 9-месечната си докторска дисертация viva. Важен акцент за студентката беше представянето на вълнуващите ѝ резултати от първата ѝ година на една от водещите конференции за кожата в Обединеното кралство през април тази година, където нейното резюме веднага беше избрано за устно представяне. Освен това докторантката и главният изследовател написаха две статии в блога на DEBRA UK (https://www.debra.org.uk/repairing-skin-cells/ и https://www.debra.org.uk/improving-eb-wound-healing/) за този проект и двамата се включихме в PPI дейности от други благотворителни организации за EB, като например семейния ден на CureEB, за да разпространим по-нататък нашите изследвания за EB сред широката общественост. (От доклада за напредъка за 2025 г.)