Брънтън 1 (2018)

Синдромът на Kindler (KS), кръстен на лекаря, който пръв го е описал, е вид булозна епидермолиза (EB), при която кожата е крехка, чувствителна към светлина и образува мехури в отговор на травма. С напредването на възрастта кожата му става тънка, което я прави уязвима за увреждане. Пациентите със СК също са по-податливи на развитие на вид рак на кожата, наречен плоскоклетъчен карцином. KS се причинява от наследяване на грешка в ген, наречен ВИД 1 (или FERMT1) който обикновено контролира производството на протеин: Kindlin-1. Този конкретен протеин е важен в процесите на клетъчно делене (известно като митоза) и растежа на кожните клетки. Дефектният ген ще произведе протеин Kindlin-1, който не функционира правилно, което допринася за тънката и крехка кожа. Въпреки това начинът, по който Kindlin-1 допринася за тези процеси на молекулярно ниво, все още не е напълно разбран. 

Разбираемо е, че Kindlin-1 е „адапторен“ протеин, което означава, че функционира чрез свързване с други протеини в клетката. Този проект искаше да разбере как Kindlin-1 взаимодейства с други протеини, участващи в клетъчното делене. Групата разполага с налични техники в тяхната лаборатория, които им позволяват да идентифицират кои протеини взаимодействат помежду си и също къде вътре в клетката се осъществяват взаимодействията.

Нормалните кожни клетки бяха сравнени с тези от хора със СК, за да се получи представа за стъпките в клетъчното делене, които не функционират правилно в кожата на СК. Работете, за да увеличите нашето разбиране за това как функциите на Kindlin-1 допринасят за способността ни да измислим начини, по които можем да лекуваме това заболяване.

Първоначалните наблюдения показаха, че липсата на Kindlin-1 намалява броя на клетките, които са в състояние да преминат през клетъчно делене (митоза) и по този начин да се размножават, което може да обясни тънката (атрофична) кожа, наблюдавана при пациенти със сарком. По-нататъшното изследване на процеса на клетъчно делене разкри, че Kindlin-1 контролира стабилността на микротубулите. Микротубулите участват в поддържането на структурата на клетката и са основният компонент на митотичното „вретено“ и са необходими за разделяне на хромозомите по време на митоза, което позволява на клетките да се делят успешно и правилно. Митотичното вретено има по-голям шанс да бъде неправилно ориентирано и нестабилно в клетки без Kindlin-1. Kindlin-1 е важен, тъй като помага да се осигури стабилност чрез свързване с микротубули, критични за поддържане на структурата на клетката и клетъчното делене. При СК, където кожата на пациента няма никакъв Kindlin-1, има намалено клетъчно делене, по-малко клетки, които сега знаем, че могат да доведат до тънка или атрофична кожа.

За по-добро разбиране с какви други протеини се свързва Kindlin-1 по време на клетъчното делене; екипът е извършил цялостен анализ. След като идентифицираха свързващите партньори на Kindlin-1, те установиха, че Kindlin-1 се свързва с ключов регулатор на прогресията на клетъчния цикъл, наречен CDK. CDK контролира транзита на клетките през клетъчния цикъл, който е процесът, при който клетките се делят.

Те също така установиха, че клетките от кожата на пациенти със СК са по-чувствителни към ултравиолетово (UV) увреждане. UV радиацията (слънчева светлина) причинява увреждане на ДНК и води до умиране на клетките и Kindlin-1 е в състояние да защити клетките от това увреждане. Пациентите със СК имат повишена фоточувствителност, което означава, че са по-чувствителни към UV светлина. Смята се, че Kindlin-1 предпазва кожата от UV увреждане чрез активиране на пътища за оцеляване в клетките. Тези пътища за оцеляване са свързани серии от протеини в клетките и тяхната активност изпраща сигнали за оцеляване до клетките. Екипът е идентифицирал един такъв протеин, наречен ERK, който участва в този път на оцеляване, където активността се регулира от Kindlin-1. 

Въпреки че екипът е научил повече за клетъчните процеси, включени в СК, сега те трябва да установят дали и как някои от тези протеини или маркери влияят върху крехкостта на кожата на СК. Екипът се надява, че чрез идентифициране на протеини или маркери, поддържащи клетъчната стабилност или оцеляване, това може да ни позволи да идентифицираме цели за лечение в бъдеще.

Kindlin-1 се свързва с микротубули в митотичното вретено – С любезното съдействие на професор Брънтън

„Нашето изследване установи как Kindlin-1 контролира важни процеси в клетките, които им позволяват да растат и също така да се предпазват от UV увреждане. Сега трябва да разберем как можем да възстановим тези процеси при хора със СК, за да осигурим така необходимото лечение.

Професор Валери Брънтън

Професор Валери Брънтън е катедра по терапия на рака в Университета в Единбург. Нейните интереси са в разбирането на биологията на синдрома на Kindler, кожната атрофия (отслабване) и фоточувствителността с повишен риск от развитие на кожен плоскоклетъчен рак. Нейното изследване има за цел да идентифицира ключовите молекулярни пътища, които са в основата на патологията на синдрома на Kindler, за да помогне за идентифицирането на начини за лечение на това заболяване.