Подобрено лечение на блистери за EBS

През първата година от този проект изследователите са отгледали кожни клетки от хора с EBS, както и са променили кожни клетки, които вече растат добре в лабораторията, за да ги накарат да се държат като клетки от хора с EBS. Те са използвали тези клетки, за да моделират заздравяването на рани, като са видели колко време им отнема да затворят драскотина в слой от растящи клетки. Първоначалните проучвания са идентифицирали разлики в клетките на EBS в сравнение с нормалните клетки и следващият етап от проекта ще види дали леченията могат да обърнат тези разлики и да подобрят работата на тези клетки в модела за зарастване на рани.

Изследователите представиха проекта си като a плакат през април 2024.

Водещ изследовател:

Проф. Джон Конъли е лидер в кожната механобиология и клетъчното механично усещане. Неговата лаборатория използва набор от in vitro модели, за да анализира механизмите, чрез които кожните клетки усещат и реагират на механични сигнали и ролята на тези сигнали за здравето и заболяванията на кожата.

Съизследователи:

Проф. Дейвид Келсал е експерт по човешки генетични кожни заболявания. Неговата лаборатория използва геномни и клетъчно-биологични методи за изследване на патогенезата на човешките кожни заболявания.
Проф. Julien Gautrot е експерт по биоматериали и неговата лаборатория разработва нови материали за доставка на клетки и гени. Освен това той има опит в технологията орган-върху-чип и екипът му е проектирал нови системи за моделиране на кожата и механично задействане.

Сътрудничество:

Проф. Адриан Хегерти, Университет на Бирмингам.

„Тези проучвания ще бъдат първата стъпка в разработването на нов подход към лечението на EBS и ще положат основите за превръщането на тези терапии в полза за пациентите.“

– проф. Джон Конъли

Заглавие на безвъзмездната помощ: Насочване към епигенетична генна регулация при епидермолиза булоза симплекс

Булозна епидермолиза симплекс (EBS) е рядко генетично кожно заболяване, причинено от кератинови мутации в епидермиса, което от раждането води до крехка кожа, склонна към болезнени мехури. Понастоящем няма лечение за EBS и новите терапии за промяна на тежестта на заболяването имат потенциала да осигурят големи ползи и да подобрят качеството на живот на децата и семействата, страдащи от това заболяване. Скорошни проучвания от нашата лаборатория идентифицираха различни промени и в ядрата на клетките с кератинови мутации, което ни накара да предположим, че ядрената структура и ДНК организацията допринасят за симптомите и тежестта на EBS. Освен това предлагаме използването на съществуващи съединения, известни като „епигенетични инхибитори“, които регулират опаковането на ДНК в ядрото, да има потенциала да коригира ядрената структура в EBS кератиноцитите и да подобри възстановяването на мехури. Следователно този проект има за цел да характеризира промените на молекулярно ниво в ядрената организация, причинени от EBS мутации и да извърши първоначално тестване на избран панел от епигенетични инхибитори, за да види дали те могат да подобрят заздравяването на рани и разрешаването на мехури в лабораторията. Тези проучвания ще бъдат първата стъпка в разработването на нов подход към лечението на EBS и ще положат основите за преобразуването на тези терапии в полза на пациентите. Следващите стъпки след това проучване ще бъдат да се изберат най-ефективните лекарства и да се пренесат към по-нататъшни тестове и клинични изпитвания.

Общата цел на този проект е да се разбере как епидермолизата булоза симплекс (EBS) влияе на генната експресия в кератиноцитите и да се изследва дали определен клас лекарства, известни като „епигенетични инхибитори“, може да помогне за коригиране на генната експресия и да помогне за насърчаване на заздравяването на мехури при EBS. Специфичните цели на проекта са първо да се характеризира как генната регулация се променя в EBS клетките и да се определи ролята на епигенетичните фактори, което се отнася до това как ДНК е опакована вътре в ядрото. След това планираме да проучим как лечението с панел от различни епигенетични инхибитори влияе върху зарастването на рани и 3D тъканната структура, като използваме нашите инженерни модели на кожата в лабораторията.

През първата година от проекта ние се съсредоточихме върху създаването на ключови инструменти и оптимизирането на експерименталните протоколи за извършване на тези проучвания. Тази работа включва инженеринг на нови кератиноцитни линии с две различни кератинови мутации, за които е известно, че причиняват EBS, и техните генетично съвпадащи контроли. Сега потвърдихме, че тези клетки експресират подобни нива на мутантния и нормалния кератини и че въвеждането на мутантния кератин индуцира образуването на кератинови агрегати, както се наблюдава в кожата на пациента и култивираните клетки. Ние също така получихме нови клетъчни линии, получени от пациенти, със съвпадащи мутации и оптимизирахме условията им за култивиране и създадохме анализи за анализиране на затваряне на рани от надраскване и 3D модели на култура, използвайки всички тези клетки.

Наскоро започнахме да характеризираме ефектите на кератиновите мутации в конструираните линии върху епигенетичните фактори в кератиноцитите. Първоначалните проучвания показват, че мутациите на EBS причиняват няколко забележителни промени в структурата и организацията на ядрото в кератиноцитите. Тези констатации допринесоха добре за първата цел на проекта, характеризираща епигенетичното състояние на EBS кератиноцитите. С оптимизираните условия на култивиране и анализи, отбелязани по-горе, сега сме в добра позиция да проучим въздействието на тези епигенетични промени върху функцията на клетките и тъканите и дали те могат да бъдат модифицирани от епигенетични инхибитори, за да се подобри зарастването на рани в следващия етап от проекта. (От доклада за напредъка за 2024 г.)