Участие на имунната система в RDEB (2023)

Това изследване установи, че кожните клетки на RDEB вече имат промени, които биха позволили на рака да расте и да се разпространява, преди да има забележим рак на кожата. Ранното лечение за намаляване на тези промени може да спре появата на рак на кожата или да го забави.
Симптомите на RDEB, които са причинени от естествения процес на възпаление на кожата, могат да бъдат подпомогнати от противовъзпалителни лекарства, които намаляват специфични вещества в кожата, особено такова, наречено интерлевкин-1.

Резултатите от това изследване бяха публикувани през септември 2023 г. Статия за констатации за непрофесионална публика е на разположение също.

Водещ изследовател: Д-р Yanling Liao, асистент по педиатрия.

Д-р Yanling Liao получава бакалавърска степен по биология в университета Ксиамен, Китай и докторска степен от катедрата по биохимия в Медицинския колеж Алберт Айнщайн, Ню Йорк, изследвайки механизма на транскрипционната регулация на РНК. Тя е получила следдокторантско обучение в лабораторията на д-р Хелън Блау в Катедрата по имунология и микробиология към Медицинския факултет на Станфордския университет, Калифорния, а по-късно се присъединява към лабораторията на д-р Мичъл Кайро в Департамента по педиатрия, Медицински център на Колумбийския университет, Ню Йорк. Д-р Лиао става асистент-изследовател по педиатрия през 2011 г. и асистент-професор по педиатрия през 2014 г. в Нюйоркския медицински колеж, където нейните основни изследвания са фокусирани върху предклиничното разработване на стволови клетки и протеинови терапии за RDEB.

Съизследовател: Професор Мичъл Кайро, асоцииран председател на катедрата по педиатрия и професор по педиатрия, медицина, патология, микробиология, имунология, клетъчна биология и анатомия в NYMC.

Професор Мичъл Кайро в момента е асоцииран председател и професор (с мандат) в катедрата по педиатрия в Нюйоркския медицински колеж (NYMC). Допълнителните му настоящи ръководни позиции включват началник на отдела по детска хематология, онкология и трансплантация на стволови клетки, програмен директор на Програмата за BMT за възрастни и деца, директор на Центъра за детски и юношески рак и кръвни заболявания, медицински и научен директор на Лаборатория за клетъчно и тъканно инженерство на GMP в Медицински център Уестчестър (WMC), медицински директор на програмата за хематотерапия на WMC и председател на програмата за рак на възрастни и деца на WMC. Допълнителните академични назначения на д-р Кайро включват професор по медицина, патология, микробиология и имунология и клетъчна биология и анатомия и обществено здраве в NYMC.

"Добре известно е, че хроничното възпаление и фиброзата допринасят за развитието на плоскоклетъчен карцином при пациенти с RDEB. Предполага се, че възпалителният отговор, който е естествена защитна система в нашето тяло, трябва да бъде разрешен след защита от инфекция и/или нараняване, но не е разрешен при пациенти с RDEB. Вместо това, то се развива в нежелано хронично състояние при тези пациенти. Като такива, нашите изследвания ще ни помогнат да идентифицираме как имунните клетки в кожата се променят с времето в отговор на промените в дермалната микросреда. Това изследване ще ни помогне да разберем механизма на хроничното възпаление и да идентифицираме нови цели за лечение или превенция на хронично възпаление и фиброза при пациенти с RDEB."

Д-р Янлинг Ляо

Заглавие на безвъзмездната помощ: Идентифициране на вродени и адаптивни имунни механизми, свързани с фиброза при животински модели на RDEB

Има два вида възпаление, първото е микробно медиирано (напр. наличието на бактерии), а другото е при липса на микробни организми, наричано още стерилно възпаление. Определяща характеристика на стерилното възпаление е, че то често може да доведе до хроничен възпалителен процес и фиброза. Въз основа на нашите предварителни предклинични проучвания е възможно пациентите с RDEB да се раждат със стерилно възпаление и допълнително да бъдат объркани от медиирано от микроби възпаление поради липсата на колаген 7. Това поставя под въпрос системните предизвикателства, свързани с ЕБ – много повече отколкото просто проблем с кожата и лигавицата. Продължителното и неразрешено възпаление след това води до хроничен проблем, фиброза и в крайна сметка може да бъде свързано с развитието на плоскоклетъчен карцином. Ето защо е важно да се разберат механизмите на този ранен възпалителен процес. Предложените проучвания ще включват RDEB модел, който няма COL7A1, за да изследва какви видове имунни клетки проникват в кожата при стерилни условия.

Групата също така ще разгледа какви молекулярни сигнали предизвикват тяхната инфилтрация, как взаимодействат помежду си и с кожната микросреда. Въз основа на тези резултати те ще проучат дали молекулярните сигнали могат да бъдат спрени или забавени, за да се потисне развитието на хронично възпаление и фиброза.
Елементи от двата типа имунен отговор (вроден и адаптивен) е доказано, че играят важна роля в отключването на фиброза в много органи и системи като белите дробове и черния дроб. Въпреки това, тяхната роля при хронично възпаление и фиброза при RDEB остава слабо разбрана.
Предложените проучвания ще изследват последователността на имунните отговори и тяхната корелация със сигналната трансдукция в кожата, за да се разбере прогресията и промяната на имунния отговор.
Надяваме се, че чрез определяне на сигналните пътища тази работа ще разкрие механизмите, които корелират с възпалението и фиброзата, ще идентифицира потенциални цели за ранна интервенция и разработване на нови и по-ефективни имунни терапии при RDEB.

Възпалението е естествената защитна система на тялото срещу инфекция и/или нараняване. Много проучвания обаче показват, че кожните плоскоклетъчни карциноми при пациенти с RDEB възникват на места с персистиращо хронично възпаление. Кожата на пациенти с RDEB е свързана с лезии, предизвикани от травма, както и с микробна колонизация. Как възпалителните реакции се развиват в нежелано хронично състояние при пациенти с RDEB не е ясно изяснено. В това проучване открихме, че дори преди да се появят тумори, дермалните клетки вече проявяват характеристики, които поддържат растежа на тумора и метастазите, подобни на тези, наблюдавани при растяща тумор кожа. Тези характеристики включват променено използване на енергия (Анаеробен метаболизъм), пролиферативни епидермални клетки, засилена пролиферация и активиране на имунни клетки, активиране на фибробласти, засилена ангиогенеза и т.н. Нашите данни показват, че този тумор, поддържащ RDEB дермална ниша (дермална микросреда), е установен преди началото на туморна трансформация и предполагат, че е необходима ранна интервенция за модулиране на тази дермална микросреда за индивидите с RDEB, за евентуално забавяне или предотвратяване на развитието на тумора.

Измерихме също различни медиатори на възпаление в кожата и идентифицирахме интерлевкин 1 (IL-1α) като основен фактор (цитокин), който инициира възпалителните реакции от раждането и допълнително поддържа хроничното възпаление с други възпалителни цитокини (като IL-6 и TNF). Ние също така потвърдихме ефектите на IL-1α върху модифицирането на фенотипите на RDEB фибробластите. Нашите проучвания показват, че инхибирането на IL-1α или в комбинация с инхибитори срещу други цитокини, които се появяват по-късно от IL-1α, може да служи като ефективна противовъзпалителна терапия. The резултатите от това изследване са публикувани онлайн.

Нашето изследване е фокусирано върху разбирането на механизма на възпаление в RDEB миши модели. Изследвахме гените, експресирани в отделни типове клетки (като епидермални клетки, дермални клетки, имунни клетки, нервни клетки и съдови клетки в кожата) в RDEB мишки и ги сравнихме със здравите мишки. Открихме, че всички клетки са претърпели метаболитно изместване към аеробна гликолиза в отговор на хипоксичната (по-малко кислород) кожна среда. Подобрената гликолиза е важна характеристика на раковите клетки и мишена за лечение на рак. Ние постулираме, че индуцираното от хипоксия сигнализиране и гликолиза също могат да бъдат целта за терапевтична интервенция в RDEB. Ние също така открихме някои уникални генни експресии или клетъчни популации в RDEB, които са свързани с патологичното развитие на RDEB. Въз основа на повишената експресия на няколко фактора, които са в цикъла на отрицателна обратна връзка, можем да си представим, че кожата на RDEB се опитва да компенсира увреждането на тъканите чрез създаване на имуносупресивна среда за насърчаване на заздравяването на рани.

Това обаче е с цената на намаляване на функцията на Т клетките (както се вижда от повишената експресия на PD-1 върху Т клетките, което е механизъм за избягване на тумора) и повишен риск от развитие на рак. От друга страна, това отваря опция за блокада на PD-1 за възстановяване на функцията на Т клетките в RDEB. Имаше и активиране на различни сигнални пътища в отговор на възпаление. Опитваме се да идентифицираме кои фактори медиират всеки път и в кой момент факторите се появяват и/или изчезват. Това ще ни осигури цели за терапевтична интервенция. Досега един от обещаващите фактори, които могат да бъдат терапевтична цел, е интерлевкин (IL)-1a, чието ниво е значително по-високо от всички други възпалителни фактори при новородено и продължава да нараства с възрастта. Вероятно е сигнал за опасност в RDEB в началото, който активира всички следващи възпалителни каскади. Другият сигнал за опасност може да бъде имунен фактор, наречен пълен 3 (C3). Този фактор е идентифициран в блистерната течност на новородените RDEB мишки и е силно експресиран в определена популация от фибробласти (дермални клетки), която споделя свойства, подобни на тези, които биха били открити във фибробластите, свързани с рака.

Нашите бъдещи проучвания ще определят ефектите от блокирането на IL1a и C3 върху потискането на възпалението при RDEB. (От доклада за напредъка за 2022 г.)