Клетки на имунната система и RDEB рани (2022)

Covid сериозно прекъсна този проект, така че изследователите разработиха алтернативен експериментален подход за справяне с първоначалните изследователски въпроси. Те съобщават за значителен напредък в разбирането как имунната система участва във функцията на кожата и вярват, че откритията, които са публикували в следните изследователски статии, ще бъдат от полза за пациентите с RDEB:

• Епидермална мишена на рапамицин комплекс 2 при бозайници контролира липидния синтез и обработката на филагрин при образуването на епидермална бариера – Journal of Allergy and Clinical Immunology 
• Метаболизмът на глутамин контролира обратимостта на съдбата на стволовите клетки и дългосрочната поддръжка в космения фоликул – клетъчен метаболизъм
• Регулиране на реакцията на заздравяване на рани по време на стареене - Journal of Investigative Dermatology
• Митохондриалният метаболизъм координира специфичните за етапа възстановителни процеси в макрофагите по време на зарастване на рани – клетъчен метаболизъм
• Роля на mTOR сигнализираща каскада в епидермалната морфогенеза и образуването на кожна бариера 

Водещ изследовател:

Сабин Еминг: Професор и водещ лекар в катедрата по дерматология, Университета в Кьолн, ръководи програма за работа при увреждане и възстановяване на тъкани, която обхваща диапазона от основен структурно-функционален анализ, през in vivo модели, до човешки заболявания. Нейната група се интересува от разбирането как кожата усеща увреждане на тъканите и как тези събития се превръщат в регенеративен отговор, образуване на белег или заболяване. Един от фокусите на групата е да анализира взаимодействието между тъканно-специфичния регенеративен капацитет и имунния отговор. Тя е главен изследовател на множество финансирани от трета страна изследователски проекти и клинични изпитвания, разкривайки патологията на раната при различни основни заболявания и превръщайки това знание в подобрено лечение на рани при пациенти. Тя ще координира проекта и взаимодействието с партньорите във Фрайбург. Тя ще отговаря за успешното реализиране на проекта, ще ръководи докторанта в експерименталния дизайн, научната оценка на резултатите, писането на ръкописи и превода.

Съизследователи:

Димитра Кирици: Консултант дерматолог и младши ръководител на група, работил е 9 години като лекар-учен в Дерматологичния отдел и EB-Center Freiburg. Тя е интегрирана в диагностиката, управлението и мултидисциплинарните грижи на пациенти с ЕБ. Нейното изследване се фокусира върху патомеханизмите и разработването на нови терапевтични подходи за наследствени кожни заболявания, особено ЕБ и кожен мозаицизъм. Тя има значителен опит като съдиректор и изследовател в 11 клинични изпитвания с образуване на мехури (автоимунни и ЕБ). В момента тя е ръководител на лабораторията за имунофлуоресценция, отдела за клинични изпитвания на крехка кожа и отдела за лечение на рани на катедрата по дерматология във Фрайбург. Тя ще предостави материал за пациента и съответната информация, необходима за предложените изследвания, и ще допринесе за анализа на резултатите след приключване на проучването и написването на съответните статии.

Александър Нистрьом: е ръководител на група в Катедрата по дерматология, Медицински център – Университет във Фрайбург. Той има богат опит с предклинични модели на RDEB и ще сподели своя практически опит с проучвания за заздравяване на рани.

„В това проучване ще придобием по-добро разбиране за нарушеното заздравяване на рани при пациенти с RDEB и как последващите вредни усложнения могат да бъдат диагностицирани рано и могат да бъдат предотвратени.“

Проф. д-р Сабин Еминг

Заглавие: Проучване на вродения имунитет при усложнения при заздравяване на рани при пациенти с RDEB

В това предложение нашият основен интерес е да идентифицираме молекулярни мишени, които играят причинна роля в усложненията при заздравяване на рани (прекомерни белези и карциногенеза) при пациенти с RDEB и да върнем получените знания обратно на пациента, за да подобрим локалната терапия на рани и прогресията на заболяването.

Клетките на имунната система са неразделна част от вродената способност на тялото да възстановява функцията на тъканите след нараняване. След повечето видове тъканни увреждания, включително образуване на мехури при пациенти с ЕБ, специфичните имунни клетки, особено моноцитите/макрофагите, изпълняват две ключови роли: да реагират бързо на молекулни модели, свързани с патогени и увреждания, и впоследствие да помогнат за възстановяването на увреждането на тъканите.

Този процес изисква макрофагите първоначално да възприемат провъзпалителен фенотип и след това по-късно, когато непосредствената опасност премине, да придобият противовъзпалителен фенотип, за да насърчат разрешаването и възстановяването.

Сега е ясно, че строго контролираната динамика между този провъзпалителен фенотип и фенотип на активиране на разделителната способност в макрофагите е от основно значение за ефективния лечебен отговор. Ние предлагаме да разкрием ролята на макрофагите в заздравяването на рани при пациенти с RDEB и да идентифицираме стратегии за нормализиране на функциите на макрофагите в рани на пациенти с RDEB.

Макрофагите също са интегрално свързани в образуването на рак и механично те вероятно ще бъдат поставени на границата между лошо зарастваща рана, свързана с RDEB, и постепенното трансформиране на раната в карцином. Ние силно вярваме, че дешифрирането на фундаменталните механизми, които са в основата на това как имунните клетки увреждат заздравяването на рани при пациенти с RDEB, не само ще ускори разработването на нови локални терапевтични съединения, които ускоряват затварянето на рани (напр. превръзки за рани, които потискат хроничното възпаление), но също така може да помогне за разработването на диагностични инструменти за наблюдение, когато една лошо заздравяваща рана стане злокачествена.

Експериментите са започнати, както е посочено в първоначалния план на проекта. Освен това, успоредно с експериментите, предложени в първоначалния работен план на проекта, лабораторията на кандидата постигна значителен напредък в разбирането на това как имунната система влияе върху поддържането на бариерната функция на епидермалната кожа в свързани и текущи проекти в групата на кандидата . Ние вярваме, че тези констатации ще допринесат за разбирането на принципа как вроденият имунитет влияе върху усложненията при заздравяване на рани при пациенти с RDEB и че пациентите с RDEB ще се възползват от тези открития. Тук виждаме възможност за иновативни изследвания в полза на пациентите с RDEB. (От доклада за напредъка за 2019 г.)

Експериментите бяха започнати, както е посочено в първоначалния план на проекта. Първоначално имаше някои забавяния в генерирането на конкретен генетичен модел, които смятахме за разрешени до началото на 2020 г. Въпреки това, неочаквано в началото на 2020 г. академичният живот и експерименталните лаборатории бяха затворени поради пандемичните ограничения на COVID-19 на университета. През 2020 г. и 2021 г. животът в университетите частично замря. Съоръженията и лабораториите не можеха да се използват по план и научният обмен и дискурс бяха силно ограничени. Последствията от тези ограничения, в собствения кампус, но и в световен мащаб (забавяне на поръчката и доставката от лабораторни ресурси, недостиг на персонал поради заболяване), все още не са напълно преодолени. Като цяло ограничението на пандемията се отрази сериозно на нашата работа и първоначалния план на проекта. Поради това, както е посочено в междинния доклад от 25 декември 2019 г., заявителят е разработил алтернативен експериментален подход, който се очаква да допълни първоначалния работен план на проекта и да адресира първоначалните изследователски въпроси на проекта. Лабораторията на кандидата е постигнала значителен напредък в разбирането на това как имунната система влияе върху поддържането на функцията на епидермалната кожна бариера в свързани и текущи проекти в групата на кандидата. Ние вярваме, че тези констатации ще допринесат за разбирането на принципа как имунитет тип 2 влияе върху усложненията при заздравяване на рани при пациенти с RDEB и че пациентите с RDEB ще се възползват от тези открития. Тук виждаме възможност за иновативни изследвания в полза на пациентите с RDEB. (От окончателния доклад за напредъка за 2022 г.)