Лечение на DEB сърбеж със стволови клетки (2022)

Три групи хора са включени в проучването PRUMEC: хора с DEB-pruriginosa и две „контролни“ групи: хора с DEB (не pruriginosa) и доброволци без EB.

Резултатите от сравняването на кожни и кръвни проби от трите групи предполагат, че реакциите на имунната система (възпаление) в кожата, а не в кръвта, са отговорни за сърбежа. Това възпаление беше от два ключови вида, единият свързан с екзема, а другият с псориазис, което предполага, че лекарствата за тези състояния могат да бъдат преназначени ефективно за лечение на ЕБ сърбеж.

Изследователите планират да проведат клинични изпитвания, за да предоставят доказателства, че тези лекарства действат при ЕБ, така че в бъдеще да могат да бъдат лицензирани и използвани рутинно за подобряване на качеството на живот при ЕБ.

Изследователите публикува рецензия в списанието на Британската асоциация по дерматология през 2021 г., както и някои резултати в статия, озаглавена „Транскриптомичното профилиране на ранена кожа с рецесивна дистрофична булозна епидермолиза подчертава възможностите за повторно използване на лекарства за подобряване на заздравяването на рани".

Ръководители на изследванията:
Проф. Джон Макграт, MD FRCP FMedSci е професор по молекулярна дерматология в Кралския колеж в Лондон и ръководител на Отдела за генетични кожни заболявания, както и главен консултант по дерматология в Института по дерматология на Сейнт Джон, фондацията на NHS на Гай и Сейнт Томас в Лондон. Преди това той е бил младши научен сътрудник по EBRA, финансиран от DEBRA, и е работил по EB изследвания повече от 25 години. Сега той ръководи и сътрудничи на няколко национални и международни проекта за разработване на генни, клетъчни, протеинови и лекарствени терапии, които могат да доведат до по-добри лечения за хора, живеещи с ЕБ.

Проф. Джемима Мелерио е дерматолог-консултант и професор в Института по дерматология на Сейнт Джон, фондацията на NHS на Гай и Сейнт Томас. Тя има повече от 20 години клинична работа в областта на ЕБ и други генетични кожни заболявания, както и опит в изследването на молекулярната основа на различни видове ЕБ и клинични изпитвания на по-нови терапии за ЕБ като фибробласти и мезенхимни стромални клетки терапия. Тя е посветена на продължаването на тази работа за разработване на по-ефективни лечения за всички видове ЕБ.

„Един от най-тревожните симптоми при хората с ЕБ е сърбежът. В момента знаем малко за това какво причинява сърбежа и още по-малко за това как да го лекуваме. Щастливи сме да получим финансиране от DEBRA, за да работим върху сърбежа. Ще изучаваме хора с много сърбяща форма на ЕБ, наречена ЕБ пруригиноза. Също така планираме да проведем клинично изпитване на интравенозни клетки от костен мозък, което се надяваме да намали сърбежа и да подобри ЕБ кожата.“

Проф. Джон Макграт

Заглавие на безвъзмездната помощ: Оценка на ранната ефикасност на интравенозно прилагани алогенни мезенхимни стромални клетки при сърбеж при възрастни с булозна епидермолиза Pruriginosa (PRUMEC – PRUSTEM).

Тази субсидия за научни изследвания е разделена на два етапа – PRUMEC и PRUSTEM.
Етап 1 – PRUMEC Case-control механистично изследване на пруритус (сърбеж) при възрастни с дистрофична епидермолиза булоза пруригиноза.
Етап 2 – PRUSTEM – Оценка на ранната ефикасност на интравенозно приложени алогенни мезенхимни стромални клетки при сърбеж при възрастни с булозна епидермолиза Pruriginosa.

абстрактен
Това изследване е за сърбеж при булозна епидермолиза (EB). Знаем, че сърбежът е често срещан и тревожен симптом и че по-добрият контрол върху сърбежа е важен изследователски приоритет за хората, живеещи с ЕБ. В момента не е ясно защо кожата сърби при ЕБ и знаем, че повечето съвременни лечения не са особено ефективни.
Предишни клинични изпитвания на форма на клетъчна терапия взеха клетки от костен мозък (мезенхимни стромални клетки, MSC) от несвързани здрави донори и ги вляха през вена на деца и възрастни с рецесивен дистрофичен ЕБ; тези опити бяха наречени EBSTEM и ADSTEM и показаха, че клетките са безопасни и че при повечето хора клетъчните инфузии имат положителни ползи за заздравяване на рани, кожна болка и сърбеж.

Този проект ще изследва основните механизми и потенциалното лечение на сърбеж при ЕБ ще бъде разделено на два етапа, PRUMEC и PRUSTEM.

Етап 1 – PRUMEC

Това е проучване за контрол на случаите (вид обсервационно проучване, включващо 2 или повече групи), което има за цел да определи дали групите имат различни резултати след проучването. Тъй като това е механистично изследване, това означава, че изследването има за цел да разбере биологичните процеси зад пруритус (сърбеж) и да идентифицира целите на лечението за това.
Тъй като това изследване включва изучаване на основните механизми на сърбежа, ще има 3 различни групи:

1. 10-30 възрастни с дистрофична епидермолиза булоза пруригиноза (DEB-P), на които ще бъдат взети кожни и кръвни проби и сравнени с,
2. 10-30 възрастни с подтип DEB non-pruriginosa (DEB-NP) и
3. 10-30 здрави доброволци като контролни групи.

Набраните пациенти ще бъдат съпоставени, ако е възможно, толкова точно, колкото е практически клинично и логистично осъществимо, въз основа на възраст, пол, етническа принадлежност, тежест на ЕВ, време на биопсия и място на биопсия. Въпросници, както и кръвни и кожни проби ще бъдат взети от всяка група за период от 12 месеца. Това ще позволи сравнение между групите.

Етап 2 – PRUSTEM (изпитване фаза I/II)

Този етап ще последва завършването на PRUMEC, където подгрупата от включени DEB-P пациенти ще получи лекарствен продукт в зависимост от резултатите от PRUMEC. Кръвните тестове, въпросниците и биопсиите ще бъдат повторени и извършени както в проучването PRUMEC и сравнени с базовите оценки, извършени в първия етап.

Лекарственият продукт ще бъде под формата на клетъчна терапия, при която до 10 възрастни с EB pruriginosa ще получат по 3 инфузии на MSC. Тази работа ще измерва сърбежа с помощта на подробна точкова система, наречена Leuven Itch Scale, която преди това е била тествана в EB. Кожата и кръвта ще бъдат изследвани след прилагане на клетъчната терапия, за да се проучи как клетките могат да работят за намаляване на сърбежа и да се сравнят с резултатите, взети преди това.

Резултатите също ще бъдат сравнени с кръвта на 10 души с DEB – NP и 10 контролни субекта, които нямат EB от проучването PRUMEC. Тези индивиди няма да получат MSC клетъчна терапия, но техните проби ще бъдат полезни в опитите да се разбере какво причинява много сърбящия EB pruriginosa на първо място.

Общата цел на тази работа е да се подобри разбирането относно (a) какво причинява сърбеж при EB pruriginosa (и потенциално други форми на EB), (b) дали интравенозните инфузии на MSCs предлагат полезно лечение за хора с EB pruriginosa и, (c ) как действат MSC за намаляване на сърбежа при EB pruriginosa. Надяваме се, че комбинираните резултати от EBSTEM, ADSTEM и PRUSTEM/PRUMEC ще определят потенциалните ползи от тази форма на клетъчна терапия за хора с DEB (и потенциално други форми на EB) и ще дадат импулс за развитието на MSC клетъчна терапия като част на рутинни клинични грижи за DEB.

PRUMEC: Механистично изследване на случай-контрола на пруритус при възрастни с дистрофична епидермолиза булоза пруригиноза.

Сърбежът е един от най-важните проблеми на хората с булозна епидермолиза (ЕБ). Това е особено често и тежко при дистрофичния подтип на EB (DEB). През последните две десетилетия има задълбочени изследвания на механизмите на сърбежа при по-обикновени кожни заболявания, което увеличи нашето разбиране и следователно способността ни да разработим ефективни лечения за него. Сърбежът при DEB обаче не е проучен в същата степен и най-важното е, че лечения, които могат да го намалят или спрат ефективно, не са достъпни за тази група. Затова организирахме изследователско проучване с цел да разберем какво причинява сърбеж при изключително сърбящия подтип на DEB, известен като pruriginosa. Нашата крайна цел беше да идентифицираме пътища, които можем да насочваме и блокираме с лекарства, за да облекчим сърбежа.

За това проучване ние набрахме участници в три групи: хора с DEB pruriginosa (DEB-P), заедно с две „контролни“ групи от хора с DEB без кожен сърбеж и хора без кожни или други медицински състояния (здрави доброволци, HV) . Участниците в контролните групи бяха съпоставени с участниците в DEB-P възможно най-близо по възраст, пол и етническа принадлежност, за да сме сигурни, че разликите, наблюдавани между групите по време на експериментите, не биха могли да бъдат причинени от разлики в някой от тези параметри между групите. Всеки участник премина 2-3 изследователски посещения при нас. По време на тях ние оценихме тежестта и степента на EB в двете групи DEB, използвайки резултат, известен като EBDASI, и помолихме участниците в DEB да попълнят въпросник за въздействието на EB върху тяхното качество на живот (QoL). Участниците в DEB-P също попълниха две валидирани скали, оценяващи аспекти на сърбежа, като тежест, честота и продължителност, известни като Leuven Itch Scale (LIS) и 5D скала. Взехме кръвни проби от всички участници и кожни биопсии от участници, които се радваха да го направим. Бяха направени скринингови тестове в кръвта, за да се измерят маркерите на възпаление и да се гарантира, че участниците нямат други проблеми, които биха могли да причинят сърбеж, като атопия, аномалии на черния дроб или бъбреците. Кожни проби от участниците в DEB-P и DEB-NP бяха взети както от засегнатите (с лезии), така и от незасегнатите (без лезии) участъци от кожата.

Впоследствие направихме серия от експерименти върху кръв и кожа, за да определим нивата на експресия на гени и протеини. След това тези нива бяха сравнени между DEB-P и двете контролни групи.

Въз основа на резултатите бяха направени няколко заключения.

Трябва да се отбележи, че по време на проучването стана ясно, че при хората с DEB-P сърбежът е ограничен до засегнати (червени, с мехури или наранени) участъци от кожата. Това е фундаментално наблюдение, което предполага, че няма системна причина за сърбежа, а по-скоро, че процесите, които го предизвикват, са ограничени до кожата и по-специално до кожни лезии.

Възпалителните маркери в кръвта предполагат, че има по-тежко възпаление при DEB-P кожата в сравнение с несърбящата DEB, както можем да оценим и когато гледаме кожата с невъоръжено око или под микроскоп.

Тежестта на заболяването и въздействието върху QoL са повишени при DEB-P. Силният сърбеж вероятно е причината за тези находки, тъй като той значително засяга съня, социалния живот и ежедневните дейности на хората, докато чесането на кожата причинява нови мехури и рани.

Интересното е, че интензивността на сърбежа е пропорционална на нивата на маркерите за възпаление в кръвния поток на DEB-P индивидите, което предполага тясна връзка между сърбежа и възпалението на кожата. Това означава, че ако се фокусираме върху изучаването на възпалението в кожата на хора с DEB, това вероятно ще ни помогне да разберем и следователно да лекуваме сърбежа успешно.

Преминавайки към по-специфични открития на клетъчно и молекулярно ниво, нашите изследвания в кръвта показаха, че много медиатори на възпалението не се повишават в кръвния поток на DEB-P в сравнение с контролите. Това означава, че или нашето оборудване все още не е достатъчно чувствително, за да открие съществуващите разлики, или че възпалението е ограничено до кожата и не се разпространява в кръвообращението в значителна степен. В съответствие с това не е имало значителни разлики в нивата на генна експресия в кръвта между групите. Въпреки това, нашите цялостни измервания на различни протеини в кръвта предполагат, че кръвните клетки, известни като тромбоцити, които участват в образуването на кръвни съсиреци, се активират в DEB-P в сравнение с двете контроли. Това явление обаче не е специфично за DEB-P и е описано при други състояния, при които кожата е възпалена и сърбяща.

Най-важните констатации от това проучване са получени от сравняване на засегнатата кожа на DEB-P индивиди с незасегната кожа, взета от близките области на същите тези индивиди, както и биопсии от същото място, взети от DEB-NP и HV. Първо, експресията на ген и протеин в незасегната, несърбяща кожа на хора с DEB-P бяха много подобни на тези в здрава кожа от DEB-NP и HV. Когато сравнихме кожни лезии DEB-P с нормално изглеждаща кожа от DEB-P, DEB-NP и HV, се забелязаха разлики. По-специално, беше установено, че няколко имуно-свързани пътища са свръхактивни при DEB-P лезии. Два различни пътя изглежда доминират отговора на имунната система в кожата им. Няколко молекули участват в тези пътища (или така наречените „възпалителни каскади“), някои от които можем да блокираме с по-ново поколение, силно насочени лекарства, известни като биологични. Тези лекарства вече се използват за екзема и псориазис в клиничната практика и се считат за относително безопасни. Биологичните продукти не са били част от лечението на ЕБ традиционно, но резултатите от това проучване ни дават добра причина да вярваме, че те могат да бъдат полезни за намаляване на възпалението и следователно сърбежа в кожата на хора с дистрофичен ЕБ. В следващия етап от нашето изследване планираме клинични изпитвания, при които ще тестваме някои от тези агенти в DEB. Надяваме се да представим доказателства, които ще ни позволят да направим тези лекарства рутинно достъпни за хора с DEB в клиничната среда. (От окончателния доклад за напредъка за 2022 г.)