Ролята на генетиката при булозна епидермолиза (EB) и генна терапия
Булозна епидермолиза (ЕБ) е генетично състояние, причинено от промени в ДНК последователността на ген, който осигурява кодиращи инструкции за клетките в нашето тяло да произвеждат определени кожни протеини. Видовете протеини включват кератини, колагени, ламинини и интегрини, които имат различни роли в подпомагането на външния и вътрешния слой на кожата да се прикрепят, за да образуват непокътната, защитна бариера срещу инфекции и елементи.
Когато един от тези гени съдържа конкретна промяна или грешка в своята ДНК последователност (известна като мутация), кожният протеин, който кодира, може да е дефектен или липсващ и няма да може да изпълни ролята си в прикрепването на слоевете на кожата. Досега са открити много различни мутации в 20 гена, които могат да причинят ЕБ, и може да се окаже, че в бъдеще ще бъдат открити повече гени и мутации.
Смята се, че хората имат общо до 25,000 46 различни гена, които са пакетирани в контролния център (наречен ядро) на всяка клетка в 25,000 пръчковидни структури, направени от ДНК и протеин, наречени хромозоми. Терминът човешки геном се използва за описание на пълния набор от 46 XNUMX гена, опаковани в XNUMX хромозоми, които са подредени по двойки. Двадесет и две от тези двойки хромозоми са известни като автономни или неполови хромозоми, плюс има допълнителна двойка, носеща гените, които определят пола на индивида (като женската има две X хромозоми, а мъжът има една X и една Y хромозома).
Ние имаме много малки вариации в нашата ДНК последователност във всеки един момент и обикновено тези промени нямат никакво влияние върху нормалната протеинова функция или причиняват заболяване. Въпреки това, специфични ДНК мутации понякога могат да доведат до генетични заболявания като ЕБ. Необходим е лабораторен анализ, за да се открие точната ДНК мутация и дефектен ген при всеки пациент, което може да помогне за точното диагностициране на вида ЕБ, който имат.
Как хората получават EB?
ЕБ обикновено е наследствено генетично състояние, което означава, че може да се предава от единия или двамата родители на техните деца.
Всеки ген в човешките клетки има две леко различни версии или копия (научният термин е 'алели'). Едно генно копие е наследено от всеки от нашите родители. Причината да не изглеждаме по същия начин като нашите родители или братя и сестри е, че преди да наследим генни копия, нашите хромозоми се разбъркват по-скоро като тесте карти и се обменя генетичен материал. Този биологичен процес се нарича генетична рекомбинация. Това се случва, когато телата на нашите родители произвеждат яйцеклетки или сперматозоиди, които имат само едно генно копие вместо две, пакетирани в 23 хромозоми.
Когато яйцеклетката и сперматозоидите се слеят в процес, наречен оплождане, и бебето започне да се развива, гените на всяка двойка от 23 хромозоми се разбъркват и обменят, за да съставят пълния набор от 46 хромозоми, но с нова комбинация от ДНК инструкции за създаване на уникален човек с черти, които се различават от тези, открити при двата родителя.
Семейната история на ЕБ може да даде важни указания за това как състоянието се предава през последователни поколения. Тази информация може да се използва за насочване на решения относно генетични тестове за засегнати и изложени на риск членове на семейството.
Генните мутации, причиняващи EB, се намират в гени, разположени върху неполови (автозомни) хромозоми и могат да бъдат наследени по един от трите модела:
- доминиращ
- Рецесивен
- Отново
Доминантно наследяване
Ако EB се унаследява по доминантен модел, тогава едно копие на дефектния ген се предава от единия родител, докато второто генно копие, наследено от другия родител, е нормално.
Родителят, който носи дефектното генно копие, обикновено сам има симптоми на ЕБ и за всяка бременност има 50% (1 на 2) шанс детето им да развие ЕБ.
Типовете ЕБ, унаследени по доминантен модел в семействата, обикновено водят до по-леки симптоми при засегнатите индивиди, отколкото тези, унаследени по рецесивен модел. EB симплекс е най-често срещаният лек до умерен тип доминантно унаследен ЕБ.
Дистрофичен ЕБ може да се унаследява или по доминантен, или по рецесивен модел.
Рецесивно унаследяване
Ако EB се унаследява по рецесивен модел, тогава никой от родителите не показва видими признаци или симптоми на EB, но и двамата имат копие на дефектния ген с ДНК мутация и са известни като носители.
Въпреки че всички ние имаме две копия на всеки ген, понякога е необходимо само едно работно копие на конкретен ген, за да се направи достатъчно протеин, който може да функционира по нормален начин, което помага да се обясни защо носителите често не показват никакви видими симптоми на заболяването.
В семейства, показващи рецесивен модел на ЕБ наследяване, за да се роди дете с ЕБ, то ще трябва да наследи дефектно или неработещо копие на гена от двамата родители. Раждането на дете с ЕБ обикновено е напълно неочаквано в тези случаи, тъй като родителите нямат симптоми и не знаят, че са носители на дефектен ген.
Когато генетичен специалист определи рецесивен модел на наследяване на ЕБ в семейството, той може да предвиди, че за всяка следваща бременност ще има 1 към 4 (или 25%) риск детето да развие ЕБ. Ще има 3 към 4 (75%) шанс роденото дете да няма заболяването и 1 към 2 (50%) шанс детето да бъде носител.
Рецесивно унаследените видове ЕБ обикновено водят до по-тежки симптоми при засегнатите индивиди, отколкото доминантно унаследените типове. Основните видове ЕБ, наследени в този модел, са:
- Съединителен EB
- Kindler EB
- Дистрофичен ЕБ
Де Ново наследство
Понякога ЕБ се причинява от изцяло нова мутация, която се появява случайно в ДНК на индивид без фамилна анамнеза за заболяването. Това се нарича де ново наследяване и означава, че дефектното копие на гена не е било предадено на индивид от неговия родител(и). Има обаче 1 към 2 (50%) шанс членът на семейството, който носи дефектния ген, да го предаде на децата си.
Генна терапия
Генната терапия е начин за лечение на генетични заболявания чрез коригиране на грешките в гените на човек, които са отговорни за техните симптоми. Това е различно от лечението на самите отделни симптоми.
Генната терапия използва естествени процеси от вируси и бактерии, за да създаде работещи гени и да ги постави в клетки, където генът липсва или е повреден.
Това може да стане или чрез вземане на проба от клетки на човек в лабораторията, за да се направят генетичните корекции, след което да бъдат върнати (това се нарича ex vivo) или чрез директно лечение на човек с инжекция или гел, който поставя работещия ген в клетките в тялото му, които се нуждаят от него (това се нарича in vivo).
Поставянето на нови гени в клетките ни може да бъде трудно, но след като нов, правилен ген бъде поставен в клетките на човек, той може да бъде използван от клетката, за да започне производството на протеина, който липсва.
Вирусите често се използват за въвеждане на нови гени в клетките, защото това е, което те естествено правят. Генната терапия прави вируса безвреден, като премахва способността му да се репликира. Той прави вируса полезен, като заменя гените, които би поставил в клетките ни, за да ни разболее, с нов ген, който ще ни направи здрави. Друг начин за вкарване на гени в нашите клетки включва покриването им с масло или протеин. Гените сами по себе си лесно се унищожават от слънчева светлина и естествено срещащи се протеини, наречени ензими.
Различни вируси се използват за поставяне на по-големи или по-малки гени (по-дълги или по-къси протеинови рецепти) в нашите клетки.
Тези вируси са променени, така че не могат да ни разболеят, но може вече да сме имали заболяване, причинено от вида на вируса, използван за генната терапия. Това означава, че може да имаме имунна реакция към in vivo терапия, използваща този тип вирус. Може също така да имаме имунна реакция, ако in vivo генната терапия се повтори. Генната терапия няма да работи толкова добре в телата ни, ако имунната ни система унищожи вируса на генната терапия, преди да успее да достави новия ген в нашите клетки.
Понякога нашата имунна система реагира на новия правилен протеин, сякаш е зародиш. Изследователите трябва да проверят дали генната терапия не предизвиква имунен отговор.
Някои видове генна терапия имат за цел да бъдат единични лечения, докато други ще изискват многократни приложения.
Кожата се обновява непрекъснато. Старите кожни клетки умират и се лющят и нови клетки ги заместват. Новите клетки идват от по-дълбоко в кожата, където клетките растат, правят ново копие на всички свои гени, след което се разделят на две многократно, за да създават непрекъснато нови, заместващи кожни клетки.
Клетките, които са имали нови гени, въведени в тях чрез генна терапия, естествено ще умрат и ще бъдат заменени от по-нови клетки, така че може да се наложи генната терапия да се повтори. Новият ген ще бъде копиран в нови клетки само ако е станал част от една от нашите хромозоми. Това се нарича интеграция.
Хромозомите са дълги части от ДНК, заровени дълбоко в нашите клетки и всеки от нашите гени е част от една от тези хромозоми. Ако мислим за всеки ген като за „рецептата“ за създаване на един от протеините, от които са изградени нашите тела, всяка хромозома е като книга с рецепти. Поставянето на новата рецепта в една от книгите с рецепти означава, че тя ще бъде копирана.
Някои генни терапии ще интегрират новия ген в хромозома, а други не. Това може да промени колко дълго действа лечението за контролиране на симптомите.
Ако се интегрира нов ген, важно е той да не прекъсва нито един от другите гени и да не ги спира да работят. Представете си, че случайно поставите новата рецепта върху част от друга рецепта. Изследователите трябва да се уверят, че генната терапия няма да причини грешки в други съществуващи гени.
Редактиране на гени
Генното редактиране е вид генна терапия, която се основава на естествени методи, използвани от бактериите, за да се предпазят от вируси. Можете да прочетете повече подробности за това тук.
Вместо да доставя нова, работеща генетична рецепта на клетките, така че те да могат да произвеждат липсващ протеин, генното редактиране е начин за коригиране на съществуващия повреден ген, за да се коригира собствената рецепта на човека.
Важно е процесът да не прави промени никъде другаде, които биха могли да въведат нови грешки в други гени. Също така е важно да не се правят промени в яйцеклетките или сперматозоидите, които биха могли да означават, че детето се ражда с генетични промени, с които те не са се съгласили.
Генното редактиране се извършва като ex vivo (извън тялото) генна терапия, а не in vivo (вътре в тялото) лечение. Собствените стволови клетки на човек могат да бъдат събрани, да бъдат коригирани генетични грешки и да бъдат върнати на тях.